POLR2D Activateurs

Les activateurs POLR2D courants comprennent, entre autres, l'amiloride CAS 2609-46-3, le DRB CAS 53-85-0, la trichostatine A CAS 58880-19-6, le flavopiridol CAS 146426-40-6 et le chlorhydrate d'I-BET 151 CAS 1300031-49-5 (sel non HCl).

Les activateurs chimiques de POLR2D agissent par divers mécanismes pour influencer l'activité de cette sous-unité de l'ARN polymérase II. L'amiloride inhibe les canaux sodiques, ce qui entraîne une augmentation des concentrations intracellulaires de sodium. Cette modification de l'environnement ionique cellulaire peut renforcer l'activité de POLR2D dans le cadre de la réponse cellulaire visant à maintenir l'homéostasie ionique. Le DRB et le Flavopiridol, quant à eux, ciblent le processus d'élongation de la transcription. Le DRB inhibe le facteur positif d'élongation de la transcription b (P-TEFb), qui est essentiel pour l'activation de l'ARN polymérase II. Cette inhibition entraîne une activation compensatoire de POLR2D pour maintenir les processus transcriptionnels essentiels. De même, le flavopiridol inhibe CDK9 au sein du complexe P-TEFb, ce qui entraîne la libération de l'ARN polymérase II en pause, augmentant ensuite l'activité de POLR2D au fur et à mesure que la transcription reprend.

D'autres activateurs chimiques influencent la structure de la chromatine et l'expression des gènes, affectant ainsi l'activité de POLR2D. La trichostatine A, par exemple, inhibe les histones désacétylases, ce qui entraîne une configuration plus ouverte de la chromatine qui facilite l'accès de POLR2D à l'ADN pour la transcription. I-BET151 et JQ1 perturbent l'interaction entre les histones acétylées et les bromodomaines, ce qui favorise le recrutement du complexe de l'ARN polymérase II, qui comprend POLR2D, sur la chromatine. C646 inhibe sélectivement l'histone acétyltransférase p300, entraînant des changements transcriptionnels qui peuvent augmenter le recrutement et l'activation de POLR2D. BIX-01294 inhibe l'histone méthyltransférase G9a, modifiant la chromatine d'une manière qui peut renforcer l'activité de POLR2D. Le MG132, un inhibiteur du protéasome, entraîne l'accumulation de protéines, dont certaines peuvent interagir avec POLR2D et l'activer. Le cycloheximide bloque la synthèse des protéines, entraînant une augmentation de l'activité transcriptionnelle qui inclut l'activation de POLR2D. Enfin, le VP16 cause des dommages à l'ADN, activant POLR2D dans le cadre de la réponse cellulaire à la transcription des gènes de réparation de l'ADN, et la pyridostatine stabilise les structures G-quadruplex, entravant la progression de l'ARN polymérase II et conduisant ensuite à l'activation de POLR2D afin de résoudre ces structures et de poursuivre la transcription.