POLR2C Ativadores

Os activadores comuns do POLR2C incluem, entre outros, a espermidina CAS 124-20-9, a tricostatina A CAS 58880-19-6, o DRB CAS 53-85-0, a cafeína CAS 58-08-2 e a cloroquina CAS 54-05-7.

O conjunto de compostos químicos que servem como activadores do POLR2C funcionam através de vias distintas, mas convergentes, para amplificar a atividade desta subunidade essencial da RNA polimerase II. A espermidina, por exemplo, reforça o papel do POLR2C ao promover a estabilização e a montagem correcta do complexo da polimerase, assegurando a sua integridade estrutural e competência funcional durante a transcrição. A tricostatina A, ao inibir as histonas desacetilases, provoca um estado mais aberto da cromatina, facilitando o acesso do POLR2C aos modelos de ADN. De forma semelhante, o I-BET151 interrompe a interação das proteínas bromodomínio associadas à cromatina, promovendo ainda mais o envolvimento transcricional do POLR2C. O DRB, no seu papel diferenciado em doses baixas, aumenta seletivamente as capacidades de alongamento do POLR2C, uma fase crítica para a produção eficiente de transcrições. A contribuição do sulfato de zinco é fundamental, uma vez que apoia a capacidade de ligação ao ADN dos factores de transcrição e estabiliza a formação de complexos de pré-iniciação da transcrição que envolvem o POLR2C.

Além disso, compostos como a cafeína e a amilorida aumentam a atividade do POLR2C influenciando indiretamente o ambiente de transcrição - a cafeína através da elevação dos níveis de AMPc e da subsequente ativação da PKA, e a amilorida através da modulação do pH celular e do equilíbrio iónico. A α-Amanitina, em concentrações cuidadosamente tituladas, refina a interação de iniciação entre o POLR2C e os promotores de genes. O flavopiridol e o JQ1 têm como alvo os reguladores de transcrição a jusante: O flavopiridol inibe a CDK9, permitindo que o POLR2C passe sem problemas da iniciação da transcrição para o alongamento, enquanto a JQ1 bloqueia a BRD4, uma proteína que normalmente recruta a P-TEFb fosforilada para o POLR2C, facilitando assim o alongamento. Por último, o MG-132 prolonga a presença funcional dos coactivadores transcricionais, beneficiando indiretamente a resistência transcricional do POLR2C. Coletivamente, estes activadores operam através de vias bioquímicas que acabam por convergir para o reforço do POLR2C, permitindo-lhe desempenhar o seu papel vital na síntese do ARN com maior eficiência e controlo.