Pira Aktivatoren

Gängige Pira Activators sind unter underem Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, Calyculin A CAS 101932-71-2, Okadaic Acid CAS 78111-17-8, Forskolin CAS 66575-29-9 und PMA CAS 16561-29-8.

Chemische Aktivatoren von Pira können eine Vielzahl von intrazellulären Signalwegen nutzen, um ihre aktivierende Wirkung zu entfalten. Bisindolylmaleimid I und PMA (Phorbol 12-Myristat 13-Acetat) aktivieren direkt die Proteinkinase C (PKC), eine Familie von Enzymen, die bei der Regulierung der Zelldifferenzierung, der Zellproliferation und der Genexpression eine zentrale Rolle spielen. Diese Enzyme können eine breite Palette von Zielproteinen phosphorylieren, darunter auch Pira, was zu dessen funktioneller Aktivierung führt. In ähnlicher Weise moduliert Bryostatin 1 PKC, wenn auch über einen anderen Bindungsmechanismus, der dennoch zur Phosphorylierung und anschließenden Aktivierung von Pira führt. Durch die Aktivierung der Adenylatzyklase erhöht Forskolin den cAMP-Spiegel in der Zelle, wodurch die Proteinkinase A (PKA) aktiviert wird. PKA kann dann Pira phosphorylieren und dadurch aktivieren. Dibutyryl-cAMP, ein cAMP-Analogon, umgeht die Zelloberflächenrezeptoren und aktiviert direkt die PKA, die ihrerseits Pira durch Phosphorylierung aktiviert.

Ein anderer Weg der Pira-Aktivierung beinhaltet die Manipulation des intrazellulären Kalziumspiegels. Durch die Erhöhung des intrazellulären Kalziums aktiviert Ionomycin Calcineurin und andere kalziumempfindliche Kinasen, was zur Aktivierung von Pira führen kann. Thapsigargin erhöht den zytosolischen Kalziumspiegel durch Hemmung der sarco/endoplasmatischen Retikulum-Ca2+-ATPase (SERCA), was indirekt zur Aktivierung von kalziumabhängigen Proteinkinasen führt, die Pira phosphorylieren und aktivieren. Zinkchlorid kann spezifische, für Zinkionen empfindliche Proteinkinasen aktivieren, die anschließend Pira phosphorylieren und aktivieren können. Calyculin A und Okadainsäure hemmen beide Proteinphosphatasen, insbesondere PP1 und PP2A, die normalerweise Proteine dephosphorylieren, wodurch der phosphorylierte Zustand von Pira erhalten bleibt und seine Aktivierung aufrechterhalten wird. Anisomycin wirkt durch die Aktivierung von stressaktivierten Proteinkinasen wie JNK, die ebenfalls Pira zur Phosphorylierung und Aktivierung anvisieren. Staurosporin ist zwar häufig für seine hemmende Wirkung auf Kinasen bekannt, kann aber bei bestimmten Konzentrationen PKC aktivieren und dadurch die Phosphorylierung und Aktivierung von Pira fördern. Jede Chemikalie greift in verschiedene zelluläre Pfade ein, die bei der Phosphorylierung und Aktivierung von Pira zusammenlaufen und sicherstellen, dass es seine zelluläre Funktion ausführt.