PASK Inhibitoren

Gängige PASK Inhibitors sind unter underem Staurosporine CAS 62996-74-1, H-89 dihydrochloride CAS 130964-39-5, 5-Iodotubercidin CAS 24386-93-4, K-252a CAS 99533-80-9 und Indirubin-3'-monoxime CAS 160807-49-8.

Chemische PASK-Inhibitoren haben unterschiedliche Wirkmechanismen und setzen auf unterschiedliche Weise an der Kinase an, um sie zu hemmen. Staurosporin ist ein bekannter Kinaseinhibitor, der durch Besetzung der ATP-Bindungsstelle von PASK wirkt, die für die Kinaseaktivität wesentlich ist. Durch diese kompetitive Hemmung wird PASK daran gehindert, seine Substrate zu phosphorylieren, was zu einer funktionellen Hemmung seiner Aktivität führt. In ähnlicher Weise zielt H-89 auf die ATP-Bindungsstelle von PASK ab, wirkt als Konkurrent und behindert dadurch die katalytische Wirkung des Enzyms. Die Hemmung wird auch mit 5-Iodtubercidin beobachtet, das als ATP-Konkurrent die Phosphorylierungsaktion, die PASK durchführen soll, blockieren kann. K252a, ein weiterer Kinaseinhibitor, bindet an dieselbe Stelle und verhindert, dass ATP mit PASK in Kontakt kommt, so dass die Kinase ihre normale Funktion nicht ausüben kann.

Darüber hinaus stören Verbindungen wie Indirubin-3'-monoxim und Roscovitin die Kinaseaktivität von PASK, indem sie die Bindung von ATP an das aktive Zentrum verhindern, was ein entscheidender Schritt für die Funktion der Kinase ist. SP600125 ist zwar in erster Linie ein JNK-Inhibitor, kann aber auch PASK hemmen, indem es die ATP-Bindungsdomäne blockiert und so die Aktivierung verhindert. SB 203580 und PD 98059 üben ihre hemmende Wirkung auf PASK aus, indem sie in den Phosphorylierungsprozess eingreifen, der eine entscheidende Aktivität von PASK darstellt. LY294002 und Wortmannin greifen in den PI3K/AKT-Signalweg ein, der indirekt mit den regulatorischen Funktionen von PASK zusammenhängt. Durch die Hemmung von PI3K reduzieren diese Wirkstoffe die nachgeschalteten Signalereignisse, die sonst zur Aktivierung von PASK beitragen würden. Rapamycin, ein mTOR-Inhibitor, unterbricht den Nährstoff- und Energieerfassungsweg, der eng mit den regulatorischen Funktionen von PASK verbunden ist, was zu einer Verringerung der PASK-Aktivität als Teil der breiteren Hemmung des Weges führt.