Inhibiteurs ORC5

Les inhibiteurs courants de l'ORC5 comprennent, entre autres, l'aphidicoline CAS 38966-21-1, la camptothécine CAS 7689-03-4, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la mitoxantrone CAS 65271-80-9 et l'actinomycine D CAS 50-76-0.

Les inhibiteurs chimiques de l'ORC5 agissent par divers mécanismes pour entraver le rôle de la protéine dans l'initiation de la réplication de l'ADN. L'aphidicoline, par exemple, en ciblant l'ADN polymérase α et δ, crée un blocage dans la voie de synthèse de l'ADN, entravant indirectement l'activité de l'ORC5 en raison de l'arrêt de la progression de la fourche de réplication. De même, la camptothécine et la β-lapachone, en inhibant respectivement les enzymes topoisomérase I et topoisomérase, conduisent à l'accumulation de contraintes de torsion dans l'ADN ou à des cassures dans les brins d'ADN. Ces actions entravent le déroulement et la relaxation de l'ADN aux origines de réplication, processus dans lesquels ORC5 est intrinsèquement impliqué. L'étoposide et la mitoxantrone, deux inhibiteurs de la topoisomérase II, induisent également des cassures des brins d'ADN, qui peuvent interférer avec la structure de la fourche de réplication et donc perturber indirectement la fonction de l'ORC5. En outre, l'actinomycine D, par ses actions intercalaires, peut physiquement bloquer l'assemblage du complexe de réplication où opère l'ORC5, tandis que l'intercalation de la Daunorubicine et l'inhibition de la topoisomérase II peuvent avoir un impact similaire sur le rôle de l'ORC5 dans l'initiation et la progression de la réplication.

Les analogues nucléosidiques comme la cytarabine et la gemcitabine s'incorporent dans l'ADN et entraînent une terminaison de la chaîne pendant la réplication de l'ADN, ce qui conduit à une inhibition indirecte de l'ORC5 en perturbant le processus de réplication de l'ADN qu'il facilite. La Brefeldine A, qui entrave le transport des protéines, et la Tunicamycine, un inhibiteur de la glycosylation liée à l'azote, peuvent toutes deux entraîner une mauvaise localisation ou un mauvais fonctionnement des protéines essentielles à l'initiation de la réplication de l'ADN, ce qui affecterait l'activité de l'ORC5. L'inhibition de l'ARN polymérase II par le triptolide réduit la synthèse de diverses protéines, limitant potentiellement la disponibilité des facteurs de réplication nécessaires au bon fonctionnement de l'ORC5.