ORC5 Inibidores

Os inibidores comuns do ORC5 incluem, entre outros, a afidicolina CAS 38966-21-1, a camptotecina CAS 7689-03-4, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a mitoxantrona CAS 65271-80-9 e a actinomicina D CAS 50-76-0.

Os inibidores químicos da ORC5 actuam através de vários mecanismos para prejudicar o papel da proteína no início da replicação do ADN. A afidicolina, por exemplo, ao visar a DNA polimerase α e δ, cria um bloqueio na via de síntese do ADN, impedindo indiretamente a atividade da ORC5 devido à interrupção da progressão da forquilha de replicação. Do mesmo modo, a camptotecina e a β-lapachona, ao inibirem as enzimas topoisomerase I e topoisomerase, respetivamente, conduzem à acumulação de tensão de torção no ADN ou a quebras nas cadeias de ADN. Estas acções impedem o desenrolar e o relaxamento do ADN nas origens de replicação, processos em que a ORC5 está intrinsecamente envolvida. O etoposídeo e a mitoxantrona, ambos inibidores da topoisomerase II, também induzem quebras na cadeia de ADN, que podem interferir com a estrutura da forquilha de replicação e, assim, perturbar indiretamente a função da ORC5. Além disso, a Actinomicina D, através das suas acções intercalares, pode bloquear fisicamente a montagem do complexo de replicação onde a ORC5 funciona, enquanto a intercalação da Daunorubicina e a inibição da topoisomerase II podem ter um impacto semelhante no papel da ORC5 na iniciação e progressão da replicação.

Os análogos de nucleósidos, como a citarabina e a gemcitabina, incorporam-se no ADN e provocam a terminação da cadeia durante a replicação do ADN, o que leva a uma inibição indireta da ORC5 ao perturbar o processo de replicação do ADN que esta facilita. A brefeldina A, que prejudica o transporte de proteínas, e a tunicamicina, um inibidor da glicosilação ligada à N, podem resultar na localização incorrecta ou no funcionamento inadequado de proteínas essenciais para iniciar a replicação do ADN, o que afectaria a atividade da ORC5. A inibição da RNA polimerase II pela triptolida reduz a síntese de várias proteínas, limitando potencialmente a disponibilidade de factores de replicação que são necessários para que a ORC5 funcione eficazmente.