NHSL1 Ativadores

Os activadores comuns do NHSL1 incluem, entre outros, o ortovanadato de sódio CAS 13721-39-6, a forskolina CAS 66575-29-9, a calicilina A CAS 101932-71-2, o PMA CAS 16561-29-8 e o ácido okadaico CAS 78111-17-8.

Os activadores químicos do NHSL1 utilizam diversos mecanismos para modular o estado de fosforilação da proteína, influenciando assim a sua atividade. O ortovanadato de sódio exerce o seu efeito através da inibição das proteínas tirosina fosfatases, impedindo a desfosforilação do NHSL1 e mantendo a sua forma fosforilada ativa. Do mesmo modo, tanto a calicilina A como o ácido ocadaico actuam como potentes inibidores das proteínas fosfatases 1 e 2A, conduzindo a uma fosforilação sustentada do NHSL1 ao reduzir a sua desfosforilação. Por outro lado, a forskolina ativa a adenilil ciclase, que aumenta os níveis intracelulares de AMPc, activando por sua vez a proteína quinase A que fosforila o NHSL1, assegurando a sua ativação.

Por outro lado, o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) estimula a proteína quinase C, que fosforila diretamente o NHSL1, levando à sua ativação. A anisomicina, ao ativar a via SAPK/JNK, resulta na ativação de cinases a jusante que podem fosforilar o NHSL1. O fator de crescimento epidérmico (EGF) liga-se ao seu recetor e inicia uma cascata, incluindo a via MAPK/ERK, que pode culminar na fosforilação e ativação do NHSL1. A ionomicina, ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, pode ativar cinases sensíveis ao cálcio, como a quinase dependente da calmodulina, que pode então fosforilar o NHSL1. A tapsigargina, ao inibir a SERCA, também aumenta o cálcio citosólico, levando igualmente à ativação de cinases dependentes do cálcio que fosforilam o NHSL1. O cloreto de lítio inibe a GSK-3, potencialmente levando a uma maior atividade das cinases na via de sinalização Wnt que fosforilam o NHSL1. Por último, a Bisindolilmaleimida I, embora seja um inibidor específico da PKC, pode levar à ativação do NHSL1 através de cinases alternativas à medida que as redes de sinalização celular se ajustam para manter a homeostase. O SB 203580, ao inibir a p38 MAP quinase, também pode resultar na ativação do NHSL1 através da ativação de vias MAPK alternativas.