NEDD8阻害剤

MLN4924は、NEDD8活性化酵素（NAE）に対する強力かつ選択的な阻害剤である。NEDD8化プロセスを阻害し、標的タンパク質へのNEDD8の付着を防ぐ。NAEを特異的に標的とすることで、MLN4924はNEDD8結合経路を破壊し、カリン-RINGリガーゼ（CRL）を阻害し、その結果、CRL媒介性ユビキチン化に依存するさまざまな細胞プロセスを調節する。

パノビノスタットはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤であり、NEDD8に間接的に影響を与える。これは、NEDD8化に関与するタンパク質の修飾状態を変化させることによって、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質の修飾レベルを変化させ、NEDD8経路に関連する遺伝子の転写に影響を与える。

従来、抗リウマチ薬として使用されてきたオーラノフィンは、間接的なNEDD8阻害剤としての可能性を示しています。 チオレドキシン還元酵素を阻害することで細胞の酸化還元状態に影響を与え、酸化ストレスや細胞シグナル伝達経路の変化を引き起こします。 オーラノフィンによって生み出された酸化環境は、NEDD8経路に関与するタンパク質の表現や活性に影響を与え、間接的に標的タンパク質へのNEDD8結合に影響を与えます。

このMLN4924アナログは、MLN4924の構造的類似体として作用し、NAEを競合的に阻害します。MLN4924の結合界面に類似しているため、このアナログはNEDD8の転移を妨げ、標的タンパク質へのNEDD8の転移を妨げます。

プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブは、ユビキチン-プロテアソーム系を阻害することで間接的にNEDD8に影響を与えます。26Sプロテアソームを阻害し、NEDD8依存性ユビキチン化の標的となるものを含むユビキチン化タンパク質の分解を阻害します。

MLN7243はNEDD8活性化酵素（NAE）の選択的阻害剤であり、MLN4924の類似体として機能します。MLN7243はNAEを阻害することで、NEDD8化プロセスを妨害し、標的タンパク質へのNEDD8の付着を阻止します。MLN7243によるNAEの特異的標的化は、ユビキチン-プロテアソーム系に影響を及ぼすcullin-RINGリガーゼ（CRL）の阻害につながり、CRL媒介性ユビキチン化に依存する細胞プロセスを調節します。

NSC697923は、COP9シグナルソーム（CSN）の強力な阻害剤であり、CSN媒介のカルリンタンパク質の脱ネプリジル化を阻害することで、間接的にNEDD8に影響を与える。CSNを阻害することで、NSC697923はカルリンからのNEDD8の除去を防ぎ、ネプリル化カルリンの蓄積とCRL活性の調節につながる。

JQ-1は選択的BETブロモドメイン阻害剤であり、NEDD8経路における主要な制御タンパク質の表現を変えることで、間接的にNEDD8に影響を与える。遺伝子発現の調節を通じて、JQ-1はNEDD化に関与するタンパク質のレベルに影響を与え、間接的に標的タンパク質へのNEDD8の結合に影響を与える。

NMS-873は、タンパク質の分解に関与するAAA-ATPaseであるp97の選択的かつ強力な阻害剤である。p97を標的とすることで、NMS-873はユビキチン-プロテアソーム系を阻害し、NEDD8依存性ユビキチン化の標的となるタンパク質の分解を変化させることで、間接的にNEDD8に影響を与える。

MLN4924プロドラッグは、活性化されるとNAEの特異的阻害剤であるMLN4924の前駆体となる。代謝されると、プロドラッグはMLN4924を放出してNAEを阻害し、NEDDylationプロセスを阻害する。この阻害効果により、標的タンパク質へのNEDD8の付着が阻害され、CRLの阻害と、それに続くCRL媒介性ユビキチン化に依存する細胞プロセスの調節がもたらされる。