Keap1 アクチベーター

一般的なKeap1活性化剤としては、クルクミンCAS 458-37-7、t-ブチルヒドロキノンCAS 1948-33-0、ジアリルスルフィドCAS 592-88-1、亜鉛CAS 7440-66-6、Oltipraz CAS 64224-21-1が挙げられるが、これらに限定されない。

Kelch Like ECH Associated Protein 1（Keap1）はシステインに富むタンパク質で、Cullin3（Cul3）ベースのE3ユビキチンリガーゼ複合体の基質アダプタータンパク質として重要な役割を果たしている。この複合体は、核因子（赤血球由来2）様2（Nrf2）をユビキチン化とその後の分解の標的としている。Nrf2は、抗酸化および解毒遺伝子のホストを制御する重要な転写因子である。Keap1は主にシステイン残基の修飾によって活性化される。スルフォラファン、クルクミン、CDDO-Imなどの化学物質は、Keap1のこれらのシステイン残基を直接修飾することができ、それによってNrf2と結合する能力を破壊する。これによりNrf2は核内に移動し、細胞防御機構に関与する遺伝子の転写を誘導することができる。亜鉛やルテオリンのような他の化学物質もKeap1に結合し、Nrf2との相互作用を阻害する構造変化を引き起こす。

活性化のもう一つの方法は、Keap1のコンフォメーションを変化させることである。オルチプラズ、ルテオリン、ケルセチンなどの化学物質はKeap1に結合してその構造を変化させ、Nrf2の放出を可能にする。アルキル化は、Keap1を活性化するもう一つの経路である。例えば、硫化ジアリルはKeap1をアルキル化し、Nrf2の放出と活性化につながる。酸化は、Keap1が活性化される第四の方法である。例えば、tert-ブチルヒドロキノン（tBHQ）はKeap1の特定のシステイン残基を酸化し、Nrf2との解離とそれに続く活性化をもたらす。これらの化学物質は、アルキル化、酸化、直接結合、構造変化など、さまざまなメカニズムでKeap1を活性化する。これらの活性化は、Nrf2経路を通じて組織化される様々な細胞防御反応につながる。