Keap1 Ativadores

Os activadores Keap1 comuns incluem, entre outros, a curcumina CAS 458-37-7, a t-butil-hidroquinona CAS 1948-33-0, o sulfureto de dialilo CAS 592-88-1, o zinco CAS 7440-66-6 e o oltipraz CAS 64224-21-1.

A Kelch Like ECH Associated Protein 1 (Keap1) é uma proteína rica em cisteína que desempenha um papel crucial como proteína adaptadora de substrato para o complexo de ubiquitina ligase E3 baseado em Cullin3 (Cul3). Este complexo tem como alvo o fator nuclear (derivado do eritroide 2) - semelhante a 2 (Nrf2) para ubiquitinação e subsequente degradação. O Nrf2 é um fator de transcrição crítico que regula uma série de genes antioxidantes e de desintoxicação. O Keap1 é ativado principalmente através da modificação dos seus resíduos de cisteína. Substâncias químicas como o sulforafano, a curcumina e o CDDO-Im podem modificar diretamente estes resíduos de cisteína no Keap1, interrompendo assim a sua capacidade de se ligar ao Nrf2. Isto liberta o Nrf2 para se deslocar para o núcleo, onde pode induzir a transcrição de genes envolvidos nos mecanismos de defesa celular. Outros produtos químicos, como o zinco e a luteolina, podem ligar-se ao Keap1, provocando uma alteração conformacional que interrompe a sua interação com o Nrf2.

Outro método de ativação inclui a alteração da conformação do Keap1. Produtos químicos como o Oltipraz, a Luteolina e a Quercetina ligam-se ao Keap1 e alteram a sua estrutura, permitindo a libertação do Nrf2. A alquilação é outra via através da qual o Keap1 pode ser ativado. O sulfureto de dialilo, por exemplo, alquila o Keap1 e leva à libertação e ativação do Nrf2. A oxidação é um quarto método pelo qual o Keap1 é ativado. Por exemplo, a tert-butil-hidroquinona (tBHQ) oxida resíduos específicos de cisteína no Keap1, o que leva à dissociação com o Nrf2 e à sua subsequente ativação. Estes produtos químicos apresentam uma variedade de mecanismos, incluindo a alquilação, a oxidação, a ligação direta e a alteração estrutural, através dos quais podem ativar o Keap1. Essas ativações, por sua vez, levam a várias respostas de defesa celular orquestradas pela via Nrf2.