Gli attivatori di IL-22Rα1 comprendono uno spettro di composti chimici che potenziano indirettamente l'attività funzionale del recettore attraverso la modulazione di varie vie di segnalazione. La forskolina, grazie alla sua capacità di aumentare i livelli intracellulari di cAMP, può attivare la PKA, che a sua volta può fosforilare le proteine della cascata di segnalazione dell'IL-22Rα1, amplificando la capacità di segnalazione del recettore. Analogamente, il PMA attiva la PKC, che è nota per fosforilare e attivare molecole di segnalazione che possono aumentare le risposte mediate da IL-22Rα1. La curcumina e il resveratrolo agiscono entrambi sulla via JAK-STAT, una via di segnalazione chiave per IL-22Rα1, con la curcumina che la attiva direttamente e il resveratrolo che la modula attraverso l'attivazione di SIRT1. Inoltre, la prostaglandina E2 e la sfingosina-1-fosfato influenzano il cAMP e la sfingosina chinasi.
Inoltre, PMA e Ionomicina agiscono rispettivamente attraverso l'attivazione della PKC e la modulazione delle vie di segnalazione calcio-dipendenti, interconnettendosi con la via dell'IL-22Rα1 per potenziare le risposte immunitarie a valle. La sfingosina-1-fosfato partecipa alla via della sfingosina chinasi, che ha un potenziale di comunicazione incrociata con la trasduzione del segnale di IL-22Rα1, suggerendo un effetto sinergico sull'attività del recettore. Analogamente, l'ISX-9 e l'anisomicina, attraverso le rispettive influenze sulle vie di segnalazione cAMP/PKA e JNK, possono potenziare indirettamente la segnalazione di IL-22Rα1, in particolare nell'immunomodulazione in contesti neurali. Anche il ruolo della vitamina D3 nella regolazione immunitaria è fondamentale, in quanto potrebbe influenzare il livello trascrizionale delle proteine coinvolte nella via di segnalazione di IL-22Rα1, portando potenzialmente a una upregulation dei componenti del recettore.
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