HSPA6 Inibidores

Os inibidores comuns da HSPA6 incluem, entre outros, a quercetina CAS 117-39-5, a geldanamicina CAS 30562-34-6, o 17-AAG CAS 75747-14-7, o 17-DMAG CAS 467214-20-6 e a triptolida CAS 38748-32-2.

Os inibidores da HSPA6 englobam um grupo de entidades químicas concebidas para interferir seletivamente com a função da Proteína 6 de Choque Térmico de 70 kDa (HSPA6), que faz parte da família da Proteína 70 de Choque Térmico (HSP70). A HSPA6, tal como outros membros desta família, actua como uma chaperona molecular que ajuda a dobrar corretamente as proteínas nascentes ou as proteínas mal dobradas acumuladas pelo stress, bem como a prevenir a agregação de proteínas. A expressão da HSPA6 é tipicamente induzida pelo stress, sendo a sua regulação positiva uma resposta celular a uma variedade de estímulos stressantes, como o choque térmico, os metais pesados e o stress oxidativo. Os inibidores que têm como alvo a HSPA6 visam modular esta resposta celular ao stress ligando-se à proteína, alterando assim potencialmente a sua atividade de chaperona. Esta inibição pode afetar a atividade ATPase da proteína, a ligação ao substrato ou a sua interação com as co-chaperonas, o que, por sua vez, pode influenciar a capacidade da proteína para ajudar na dobragem e estabilização de outras proteínas na célula. O modo de ação preciso dos inibidores da HSPA6 pode envolver a ligação ao domínio N-terminal de ligação aos nucleótidos ou ao domínio C-terminal de ligação ao substrato, dificultando efetivamente o ciclo da ATPase, que é essencial para a função da chaperona.

A exploração e o desenvolvimento de inibidores da HSPA6 começam normalmente com estratégias de rastreio de elevado rendimento para identificar compostos que exibam efeitos inibitórios na atividade da chaperona. Uma vez identificados os candidatos a inibidores, estes são submetidos a uma série de ensaios bioquímicos e biofísicos para confirmar a sua atividade e elucidar o seu mecanismo de ação. Técnicas como os ensaios de ATPase podem ajudar a determinar o impacto dos inibidores na atividade catalítica da enzima, enquanto a ressonância plasmónica de superfície (SPR) e a calorimetria de titulação isotérmica (ITC) podem fornecer informações detalhadas sobre a cinética e a termodinâmica da ligação entre a HSPA6 e os inibidores. Para compreender melhor a forma como estes inibidores interagem com a HSPA6 a nível atómico, podem ser realizados estudos estruturais utilizando a cristalografia de raios X ou a espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).