HP1阻害剤

一般的なHP1阻害剤としては、UNC0638 CAS 1255580-76-7、Chaetocin CAS 28097-03-2、JIB 04 CAS 199596-05-9、EPZ005687 CAS 1396772-26-1、MS-275 CAS 209783-80-2が挙げられるが、これらに限定されない。

HP1阻害剤は、クロマチン構造と遺伝子制御におけるHP1の機能にとって重要な、様々な酵素活性と結合相互作用を標的とする。DNAメチル基転移酵素やヒストン脱アセチル化酵素のような酵素は、5-アザシチジンやトリコスタチンAのような化学物質によって阻害され、HP1のヘテロクロマチック領域への結合能力を破壊する。DNAメチル化酵素阻害剤である5-アザシチジンは、DNAメチル化レベルを低下させ、クロマチン構造を変化させ、HP1がヘテロクロマチンと結合し維持する能力に影響を与える。同様に、トリコスタチンAはヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、ヒストンのアセチル化レベルを上昇させ、それによりHP1は低アセチル化ヒストンと相互作用しなくなる。H3K9me3のようなヒストンマーカーに対するHP1の特異性は、この特定のヒストンメチル化を担うSUV39H1酵素を標的とするChaetocinのような阻害剤によって損なわれる。

一方、UNC0638やMI-2のようなG9a/GLPやメニン-MLL阻害剤は、HP1のクロマチンリモデリングや局在化の能力を阻害することが示されている。UNC0638はG9a/GLPの酵素活性を阻害し、その結果、HP1がクロマチン結合のために通常認識するヒストンマーカーであるH3K9のメチル化レベルが低下する。MI-2はメニンとMLLの相互作用を阻害し、HP1のクロマチンリモデリング機能を含む下流の活性に影響を与える。IOX1やJIB-04のような十文字脱メチル化酵素阻害剤は、ヒストンのメチル化状態に影響を与えるが、HP1との結合には適さない。その結果、HP1の結合嗜好とは相容れないヒストンランドスケープが変化する。これらの特異的な生化学的活性と相互作用を阻害することで、HP1阻害剤はHP1の機能ドメインとクロマチンとの結合能力を正確に制御することができる。