HIF PHD Inhibitoren

Gängige HIF PHD Inhibitors sind unter underem 2,4-Diethylpyridine dicarboxylate CAS 41438-38-4, N-Oxalyl-L-alanine CAS 5302-46-5, GSK360A CAS 931399-19-8, Dimethyloxaloylglycine (DMOG) CAS 89464-63-1 und IOX2 CAS 931398-72-0.

HIF-PHD-Inhibitoren sind eine bestimmte Klasse chemischer Verbindungen, die die Aktivität der HIF-Prolylhydroxylase-Domänen (PHD)-Enzyme selektiv hemmen sollen. Diese Enzyme sind Dioxygenasen, die eine entscheidende Rolle bei der zellulären Reaktion auf Sauerstoffwerte spielen. Unter normoxischen Bedingungen hydroxylieren HIF-PHD-Enzyme spezifische Prolinreste auf dem Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF), einem Transkriptionsfaktor, der an der zellulären Anpassung an sauerstoffarme Bedingungen beteiligt ist. Die Hydroxylierung von HIF durch PHD-Enzyme markiert es für die Erkennung und anschließende Ubiquitinierung durch den E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex von Hippel-Lindau (VHL), was zu seinem proteasomalen Abbau führt. HIF-PHD-Inhibitoren greifen in diesen Prozess ein, indem sie an die katalytische Domäne der PHD-Enzyme binden und so die posttranslationale Modifikation von HIF verhindern und dessen Stabilität beeinträchtigen.

Die strukturelle Zusammensetzung der HIF-PHD-Inhibitoren ist auf die einzigartige enzymatische Tasche der PHD-Enzyme zugeschnitten, was ein hohes Maß an Spezifität erfordert, um die selektive Hemmung des HIF-Hydroxylierungsprozesses gegenüber anderen Prolylhydroxylasen in der Zelle sicherzustellen. Diese Inhibitoren ahmen in der Regel den Übergangszustand der enzymatischen Reaktion nach oder konkurrieren mit den natürlichen Substraten, wie 2-Oxoglutarat, Eisen(II)-Ionen und Sauerstoff. Die Komplexität des molekularen Designs von HIF-PHD-Inhibitoren wird durch die Notwendigkeit unterstrichen, mehrere physikochemische Eigenschaften auszugleichen, um eine ausreichende Wirksamkeit, Selektivität und geeignete pharmakokinetische Profile zu erreichen.