H3-K9-HMTase Inibitori

Gli inibitori comuni della H3-K9-HMTasi includono, ma non sono limitati a, Chaetocin CAS 28097-03-2, BIX01294 cloridrato CAS 1392399-03-9, UNC0638 CAS 1255580-76-7, Epz004777 CAS 1338466-77-5 e Quinacrine, Dihydrochloride CAS 69-05-6.

Gli inibitori chimici della H3-K9-HMTasi comprendono una varietà di composti che interagiscono con la proteina in modi diversi per ridurne l'attività enzimatica. La chaetocina è uno di questi inibitori che si lega direttamente al sito attivo della H3-K9-HMTasi, ostacolando così la capacità dell'enzima di trasferire gruppi metilici al residuo di lisina 9 dell'istone H3. Allo stesso modo, BIX-01294 compete sia con il substrato peptidico sia con il cofattore S-adenosil metionina (SAM), fondamentale per il trasferimento dei gruppi metilici, con conseguente diminuzione dell'attività di metilazione dell'enzima. UNC0638, pur avendo una maggiore specificità nei confronti della SETDB1 HMTasi, inibisce la H3-K9-HMTasi impedendo all'enzima di interagire con i suoi substrati, riducendo così la metilazione degli istoni.

Oltre a questi inibitori diretti, altri composti possono inibire l'attività della H3-K9-HMTasi attraverso meccanismi diversi. EPZ004777, ad esempio, può legarsi alla tasca di legame SAM della H3-K9-HMTasi e bloccare la partecipazione del cofattore al processo di metilazione. IOX1, pur essendo principalmente un inibitore delle ossigenasi dipendenti dal 2-ossoglutarato, può aumentare la marcatura di metilazione mirata dalla H3-K9-HMTasi, riducendo indirettamente la sua attività funzionale limitando la disponibilità di demetilazione degli istoni. La 3-Deazaneplanocina A (DZNep) riduce i livelli cellulari di SAM, indispensabile per l'azione metiltrasferasi della H3-K9-HMTasi. La chinacrina altera la struttura della cromatina attraverso l'intercalazione del DNA, che può inibire la H3-K9-HMTasi rendendo meno accessibile il suo substrato, l'istone. La sinefungina compete con il SAM per il sito attivo di varie metiltransferasi, compresa la H3-K9-HMTasi, inibendo così il processo di metilazione. Inoltre, gli inibitori della DNA metiltransferasi, come la decitabina e l'RG108, possono influenzare indirettamente la H3-K9-HMTasi modificando il paesaggio epigenetico e la disponibilità di substrato. Infine, l'adenosina dialdeide aumenta i livelli di S-adenosilomocisteina, un prodotto inibitore delle metiltransferasi SAM-dipendenti, che può anche determinare un'inibizione funzionale della H3-K9-HMTasi. Ciascuna di queste sostanze chimiche interagisce con l'enzima o con le vie ad esso associate per inibire il corretto funzionamento della H3-K9-HMTasi, impedendo la metilazione dell'istone H3 nella nona posizione della lisina.