Inhibiteurs GGtase-α

Les inhibiteurs courants de la GGtase-α comprennent, sans s'y limiter, la Manumycine A CAS 52665-74-4, le GGTI 298 CAS 1217457-86-7, la Décylubiquinone CAS 55486-00-5, le sel de trifluoroacétate FTI-277 CAS 170006-73-2 (base libre) et le D-Limonène CAS 5989-27-5.

Les inhibiteurs chimiques de la géranylgéranyltransférase de type I (GGtase-α) utilisent une variété de mécanismes pour interférer avec sa fonction. La manumycine A, le GGTI-298, le GGTI-DU40 et le FTI-277 agissent directement sur l'enzyme pour empêcher son action. La manumycine A y parvient en bloquant sélectivement les activités de la farnésyltransférase et de la géranylgeranyltransférase, qui sont vitales pour la modification post-traductionnelle des protéines. GGTI-298 et GGTI-DU40 inhibent la GGtase-α en se liant à son site actif, en entrant en compétition avec les substrats naturels et en empêchant ainsi l'enzyme d'attacher des groupes géranylgeranyl aux protéines cibles. Le FTI-277, bien que principalement connu pour son inhibition d'une autre enzyme, la farnésyltransférase, présente également la capacité d'inhiber la GGtase-α, entravant ainsi la capacité de l'enzyme à modifier les protéines. Le L-778,123 est un autre inhibiteur direct qui se lie au site catalytique de la GGtase-α, bloquant le transfert des groupes géranylgeranyl aux substrats protéiques, ce qui est une étape cruciale pour leur fonction dans les voies de signalisation.

D'autre part, la décylubiquinone, l'alcool périllylique, le limonène, l'acide zaragozique A, le digéranyl bisphosphonate, la terbinafine et le benzilate de quinuclidinyle affectent indirectement l'activité de la GGtase-α. La décylubiquinone agit comme un analogue des substrats naturels de l'enzyme, inhibant ainsi le transfert des groupes géranylgéranyl. L'alcool périllylique et le limonène agissent en réduisant les niveaux d'isoprénoïdes et en interférant avec la voie du mévalonate, respectivement, ce qui entraîne une réduction de la disponibilité du géranylgéranyl pyrophosphate, le substrat de la GGtase-α. L'acide zaragozique A, ou squalestatine, bloque la synthèse du farnésyl pyrophosphate, un précurseur du géranylgeranyl pyrophosphate, altérant ainsi la fonction de l'enzyme. Le digéranyl bisphosphonate imite la structure du substrat de l'enzyme, empêchant la modification correcte des protéines. La terbinafine inhibe l'enzyme squalène époxydase dans la voie de biosynthèse du cholestérol, qui est en amont de la production du substrat de la GGtase-α. Enfin, le quinuclidinyl benzilate peut perturber la voie de biosynthèse des isoprénoïdes par ses effets anticholinergiques, ce qui réduit la disponibilité du substrat pour la GGtase-α et, par conséquent, son activité dans la géranylgéranylation des protéines.