GATC Inibitori

I comuni inibitori della GATC includono, ma non solo, il metotrexato CAS 59-05-2, la 5-azacitidina CAS 320-67-2, la 5-azacitidina CAS 2353-33-5, la zebularina CAS 3690-10-6 e l'RG 108 CAS 48208-26-0.

Gli inibitori chimici della GATC possono ostacolare la sua funzione attraverso vari meccanismi che comportano l'interferenza con la sintesi del DNA e i processi di metilazione. Il metotrexato agisce direttamente sulla via di sintesi della timidina, inibendo in modo competitivo la diidrofolato reduttasi (DHFR), fondamentale per la sintesi del DNA, limitando così la disponibilità di timidina trifosfato (TTP), un substrato necessario per la replicazione del DNA e quindi per l'attività di metilazione del GATC. Analogamente, la 5-azacitidina e la decitabina agiscono come analoghi nucleosidici che vengono incorporati nel DNA e nell'RNA. Questi composti inibiscono le DNA metiltransferasi, riducendo così la metilazione del DNA, fondamentale per la funzione del GATC. Alterando i normali schemi di metilazione, si inibisce la capacità del GATC di interagire con il DNA e di esercitare i suoi effetti di metilazione.

La zebularina e l'RG108, entrambi inibitori della DNA metiltransferasi, impediscono la metilazione del DNA, creando un paesaggio di metilazione anormale in cui il GATC non può svolgere il suo ruolo normale nella metilazione del DNA. Anche SGI-1027 inibisce le metiltransferasi del DNA, diminuendo la metilazione da cui GATC dipende per la sua attività. La procaina e l'idralazina, pur non essendo specifiche per una singola DNA metiltransferasi, riducono la metilazione complessiva del DNA, il che porterebbe a una diminuzione dell'attività di metilazione funzionale della GATC. L'epigallocatechina gallato ostacola ulteriormente le DNA metiltransferasi, determinando l'inibizione della GATC attraverso la diminuzione dei substrati di DNA metilato necessari per la sua azione. La capacità del disulfiram di chelare il rame, un cofattore essenziale per molti enzimi, può interferire con l'attività catalitica della GATC che richiede ioni metallici. La mitramicina A si lega preferenzialmente a sequenze ricche di GC nel DNA, impedendo alle proteine, compresa la GATC, di accedere ai loro bersagli del DNA e inibendone così l'attività. Infine, la citarabina, un analogo nucleosidico della citidina, si incorpora nel DNA e interrompe le DNA polimerasi. Questa interruzione della replicazione del DNA può inibire la GATC impedendo la normale progressione delle forcelle di replicazione in cui la GATC sarebbe tipicamente attiva, ostacolando così la sua capacità di partecipare alla metilazione del DNA.