Fibrillarin-like 1 Inibidores

Os inibidores comuns da fibrilarina-like 1 incluem, entre outros, a homocisteína CAS 6027-13-0, o cloridrato de BIX01294 CAS 1392399-03-9, o RG 108 CAS 48208-26-0, a 5-azacitidina CAS 320-67-2 e a 5-Aza-2′-Deoxicitidina CAS 2353-33-5.

Os inibidores químicos da Fibrilarina-like 1 podem ser classificados com base no seu mecanismo de ação e na forma como interagem com os domínios funcionais da proteína ou com as vias bioquímicas associadas. A S-adenosil homocisteína compete com a S-adenosilmetionina, o substrato natural doador de metilo da Fibrilarina-like 1, inibindo assim diretamente a sua atividade de metiltransferase. Esta inibição competitiva é normalmente uma abordagem para reduzir a atividade funcional das enzimas, fornecendo um substrato alternativo que se liga ao local ativado sem ser transformado num produto, levando a uma diminuição da atividade catalítica da enzima. Da mesma forma, a metiltioadenosina pode ocupar o sítio ativo da fibrilarina-like 1, assemelhando-se à estrutura da S-adenosilmetionina o suficiente para impedir que a enzima catalise as suas reacções normais de metilação. O BIX-01294, embora vise principalmente uma metiltransferase diferente, também pode inibir a Fibrillarin-like 1 ao competir com a ligação do substrato da enzima, resultando numa diminuição da sua função de metiltransferase.

A inibição da Fibrilarina-like 1 estende-se a produtos químicos que interferem com o estado de metilação dos ácidos nucleicos, que são críticos para o papel da proteína no processamento e modificação do ARNr. Compostos como a 5-Azacitidina e a Decitabina incorporam-se no ARN, interrompendo o processo de metilação nos locais onde a Fibrilarina-like 1 actuaria normalmente. Esta incorporação actua como um bloqueio para a enzima, reduzindo a sua capacidade de interagir com os seus substratos de ARN. A zebularina, ao inibir as DNA metiltransferases, pode alterar o padrão de metilação do DNA de forma a influenciar os substratos de ARN da Fibrillarina-like 1, inibindo assim indiretamente a sua atividade. A quercetina inibe as proteínas cinases que estão envolvidas na fosforilação de proteínas que podem regular a Fibrillarina-like 1, reduzindo assim a sua atividade ao impedir a ativação através destas cinases. Um outro composto, a chaetocina, é um inibidor conhecido das histona metiltransferases e poderia reduzir a capacidade de metilação da fibrilarina-like 1 ao competir com os substratos da enzima. O dissulfiram e a hidralazina inibem as metaloenzimas e as DNA metiltransferases, respetivamente, e podem reduzir a atividade da Fibrillarin-like 1 alterando a disponibilidade de cofactores metálicos ou os padrões de metilação dos ácidos nucleicos com os quais a Fibrillarin-like 1 interage. Finalmente, o galato de epigalocatequina, um inibidor da DNA metiltransferase, também pode resultar na inibição da atividade da Fibrillarina-like 1, alterando os padrões de metilação dos seus substratos de ácido nucleico.