DDI2阻害剤

一般的なDDI2阻害剤には、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4、MG-132 [Z-Le u-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、エポキソマイシン CAS 134381-21-8。

DDI2を標的とする直接的な阻害剤がないため、化学的クラスとしてのDDI2阻害剤はまだ確立されていない。しかし、上記の化合物は、DDI2が関与していると考えられているタンパク質の分解とターンオーバーに重要な複合体であるプロテアソームを阻害する能力を持っていることが特徴である。これらの阻害剤には、ボロン酸誘導体、ペプチドアルデヒド、エポキシケトン、ラクトンなど、さまざまな化学構造が含まれる。それぞれの阻害剤は、プロテアソームの触媒コアと異なる方法で相互作用する。可逆的な相互作用を形成するものもあれば、不可逆的に結合して持続的な阻害をもたらすものもある。これらの阻害剤はプロテアソームのキモトリプシン様活性に高い特異性を示すことが多いが、トリプシン様活性やカスパーゼ様活性を阻害するものもある。

プロテアソーム阻害剤の作用は、細胞内のタンパク質分解環境を変化させることにより、間接的にDDI2に影響を与える可能性がある。このタンパク質分解動態の変化は、通常は短命であるタンパク質の蓄積につながり、DDI2が細胞周期制御、アポトーシス、ストレス応答などのプロセスで果たす制御的役割を妨害する可能性がある。プロテアソームを阻害することによって、これらの化合物は細胞内のタンパク質のバランスに影響を与え、したがってDDI2がその一部である生化学的経路に影響を与える可能性がある。プロテアソーム阻害活性を持つ化学物質の幅の広さは、プロテアソーム機能を調節するアプローチの多様性を示している。プロテアソームとの相互作用は多様であり、MG-132のような可逆的な阻害剤の結合から、エポキソマイシンやカルフィルゾミブで見られる不可逆的な複合体の形成まで様々である。