Los activadores de CREB-2 abarcan una amplia gama de compuestos que activan CREB-2 a través de múltiples vías celulares. La vía del estrés del retículo endoplásmico (RE) es un activador clave de CREB-2 y es el objetivo de compuestos como la tunicamicina y la tripsigargina. Estos compuestos inducen el estrés del RE, lo que conduce a la activación de CREB-2. De forma similar, el Salubrinal y el MG132 también promueven el estrés de RE, aunque a través de mecanismos diferentes; el Salubrinal mediante la inhibición de la desfosforilación de eIF2α y el MG132 mediante la inhibición del proteasoma. Otra vía que influye en la activación de CREB-2 es la vía del AMPc. La forskolina y la cafeína aumentan los niveles de AMPc, activando así CREB-2. La dexametasona, por su parte, activa CREB-2 a través del receptor glucocorticoide.
Además, algunos compuestos aprovechan las vías del estrés celular para activar CREB-2. Por ejemplo, el arsenito sódico induce el estrés oxidativo, mientras que la curcumina puede activar el estrés de RE, y ambos conducen a la activación de CREB-2. Compuestos como el Resveratrol y la Quercetina actúan a través de la activación de SIRT1 y AMPK, respectivamente, para provocar la activación de CREB-2. Además, la Rapamicina activa la autofagia, promoviendo indirectamente la activación de CREB-2. Este conjunto diverso de sustancias químicas ilustra cómo CREB-2 es un nodo central en la red de respuesta al estrés celular, regulado por múltiples vías de señalización que pueden ser moduladas por distintas clases de sustancias químicas.
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