CLK3 Ativadores

Os activadores comuns da CLK3 incluem, entre outros, a indirrubina CAS 479-41-4, a harmina CAS 442-51-3, a 5-iodo-tubercidina CAS 24386-93-4, o flavopiridol CAS 146426-40-6 e o inibidor da caseína quinase I, D4476 CAS 301836-43-1.

Os activadores da CLK3 englobam uma gama diversificada de compostos químicos que aumentam indiretamente a atividade funcional da CLK3 através de vários mecanismos específicos nas vias de sinalização celular. A indirrubina e o flavopiridol, ao actuarem como inibidores das cinases dependentes da ciclina, reduzem a fosforilação de substratos competitivos, aumentando assim indiretamente a fosforilação mediada pela CLK3. Este facto é complementado pela inibição das DYRKs pela harmina, que aumenta o potencial de fosforilação da CLK3 nos seus substratos específicos. Da mesma forma, o TG003, embora seja um inibidor da CLK3, em concentrações subinibitórias provoca uma reação compensatória celular que pode reforçar a atividade da CLK3, essencial para as funções de splicing. A 5-iodo-tubercidina e a ciclo-heximida regulam indiretamente a CLK3 através do aumento da disponibilidade de ATP e da estabilização dos níveis da proteína CLK3, respetivamente, amplificando assim a sua atividade cinase. A interação entre a CLK3 e outras cinases é ainda exemplificada pelo D4476 e pelo IC261, que inibem a CK1, levando a um aumento da sinalização da CLK3 ao atenuar os efeitos supressores da fosforilação da CK1.

A especificidade destes activadores na influência do papel da CLK3 é sublinhada pelos seus modos de ação individuais que convergem para o aumento da CLK3. A inibição da GSK3 pela quenpaulona liberta potencialmente a CLK3 de uma inibição baseada na fosforilação, permitindo-lhe cumprir mais eficazmente o seu papel nas cascatas de fosforilação. A inibição selectiva de cinases concorrentes por 1-NM-PP1 e roscovitina abre ainda mais o caminho para que os substratos da CLK3 sejam fosforilados sem interferência, facilitando assim a atividade funcional da CLK3. A redução da fosforilação das proteínas reguladoras da RNA Polimerase II pelo DRB promove indiretamente o envolvimento da CLK3 na modulação dos eventos de splicing alternativo. Coletivamente, estes compostos químicos, através da sua modulação específica de cinases e substratos celulares, criam um ambiente propício ao aumento da atividade da CLK3, demonstrando um espetro amplo mas interligado de mecanismos de ativação indireta.