Inhibiteurs CD40L

Les inhibiteurs courants de CD40L comprennent, entre autres, la ciclosporine A CAS 59865-13-3, le FK-506 CAS 104987-11-3, la rapamycine CAS 53123-88-9, l'ascomycine CAS 104987-12-4 et la curcumine CAS 458-37-7.

Les inhibiteurs chimiques du ligand CD40 (CD40L) utilisent divers mécanismes moléculaires pour entraver les voies de signalisation essentielles à l'expression et à la fonction de cette protéine. La ciclosporine A et le FK506 (Tacrolimus) inhibent directement la phosphatase calcineurine après s'être liés à leurs immunophilines respectives, la cyclophiline et le FKBP12. Cette inhibition empêche la déphosphorylation et la translocation nucléaire subséquente du facteur nucléaire des cellules T activées (NF-AT), un facteur de transcription essentiel à l'initiation de la transcription du CD40L. L'ascomycine, qui présente des similitudes structurelles avec le FK506, se lie également à FKBP12 pour exercer son action inhibitrice sur la calcineurine, entraînant ainsi un blocage similaire du NF-AT et une régulation à la baisse de l'expression du CD40L.

Parallèlement, la rapamycine, bien qu'elle forme également un complexe avec FKBP12, diverge dans son mode d'action en ciblant spécifiquement la voie de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), un axe de régulation différent de l'activation des lymphocytes T. Il en résulte une suppression de l'expression du CD40L et une diminution de l'expression du CD40L. Il en résulte une suppression de l'expression du CD40L par l'inhibition d'une voie parallèle à celles ciblées par les inhibiteurs de la calcineurine. D'autres inhibiteurs chimiques, tels que PD98059, SP600125 et SB203580, ciblent diverses protéines kinases activées par des mitogènes (MAPK), telles que MEK, JNK et p38 MAPK, respectivement. Ces kinases font partie de cascades de signalisation complexes qui, lorsqu'elles sont inhibées, réduisent l'activation des facteurs de transcription responsables de la régulation à la hausse du CD40L. La wortmannine et le LY294002 sont des inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), qui agissent en bloquant la voie PI3K/Akt, atténuant ainsi les signaux cellulaires nécessaires à l'expression du CD40L. La curcumine et le resvératrol, quant à eux, agissent en amont en inhibant l'activation de NF-κB, un autre facteur de transcription impliqué dans la régulation du CD40L. Collectivement, ces inhibiteurs chimiques convergent vers des points nodaux critiques au sein des réseaux de signalisation cellulaire pour réduire efficacement la présence fonctionnelle du CD40L sans influencer ses mécanismes de transcription génétique.