C9orf69 Attivatori

Gli attivatori di C9orf69 più comuni includono, ma non solo, la forskolina CAS 66575-29-9, la ionomicina CAS 56092-82-1, il PMA CAS 16561-29-8, la (±)-S-Nitroso-N-acetilpenicillamina CAS 79032-48-7 e il perossido di idrogeno CAS 7722-84-1.

Gli attivatori chimici di C9orf69 possono avviare varie vie di segnalazione intracellulare che portano alla sua attivazione attraverso diversi meccanismi. La forskolina, elevando i livelli intracellulari di cAMP, attiva indirettamente la protein chinasi A (PKA). La PKA attivata può quindi fosforilare C9orf69, se è un substrato della PKA, portando alla sua attivazione. La ionomicina aumenta le concentrazioni di calcio intracellulare, che può attivare le proteine calcio-dipendenti che possono interagire con C9orf69 o modularlo. Analogamente, il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) attiva la protein chinasi C (PKC), un'altra chinasi in grado di fosforilare C9orf69 o di avviare una cascata che porta alla sua attivazione. La S-Nitroso-N-acetilpenicillamina (SNAP) rilascia ossido nitrico, stimolando la guanilato ciclasi ad aumentare i livelli di cGMP, potenzialmente attivando la protein chinasi G (PKG) che potrebbe fosforilare C9orf69. Il perossido di idrogeno è una molecola di segnalazione che può portare all'attivazione di varie chinasi, con un possibile impatto sull'attività di C9orf69 attraverso le vie dello stress ossidativo.

Inoltre, l'anisomicina innesca la via MAPK, portando all'attivazione di chinasi proteiche attivate dallo stress come JNK e p38, che possono fosforilare e attivare C9orf69. L'acido okadaico, inibendo le fosfatasi proteiche, può far sì che C9orf69 rimanga in uno stato fosforilato e attivo. L'ouabain, attraverso l'inibizione della pompa Na+/K+-ATPasi, aumenta indirettamente i livelli di calcio intracellulare, il che potrebbe attivare C9orf69. La tapsigargina altera l'omeostasi del calcio inibendo la pompa SERCA, attivando potenzialmente C9orf69 attraverso elevati livelli di calcio citosolico. La bryostatina 1 modula l'attività della PKC, che potrebbe portare all'attivazione di C9orf69. Il dibutirril-cAMP, un analogo del cAMP, attiva direttamente la PKA, che potrebbe attivare C9orf69 attraverso la fosforilazione. La calicolina A, un forte inibitore delle fosfatasi proteiche 1 e 2A, può mantenere C9orf69 in uno stato attivato impedendone la de-fosforilazione. Queste sostanze chimiche, attraverso vie e meccanismi diversi, possono tutte contribuire all'attivazione di C9orf69.