ZNRF2 Ativadores

Os activadores comuns do ZNRF2 incluem, entre outros, o inibidor da ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, sal de amónio do ácido pirrolidinaditiocarbâmico CAS 5108-96-3, forskolina CAS 66575-29-9 e ácido ocadaico CAS 78111-17-8.

Os activadores do ZNRF2 abrangem uma gama diversificada de compostos químicos que aumentam indiretamente a atividade funcional do ZNRF2 - uma ubiquitina ligase - através de várias vias de sinalização e mecanismos moleculares. O fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3) desempenha um papel fundamental ao ativar a via PI3K/Akt, reduzindo assim a degradação dos componentes da via mediada pelo ZNRF2 e reforçando os processos de ubiquitinação do ZNRF2. Do mesmo modo, a utilização de um inibidor da enzima activadora da ubiquitina E1 aumenta a reserva de ubiquitina, aumentando assim potencialmente a atividade ligase do ZNRF2. O inibidor do proteassoma MG132, ao inibir a degradação das proteínas ubiquitinadas, provoca indiretamente uma acumulação de substratos do ZNRF2, reforçando o papel do ZNRF2 na renovação das proteínas. O antioxidante Ditiocarbamato de Pirrolidina (PDTC) suprime a ativação do NF-κB, possivelmente necessitando de uma maior dependência das vias do ZNRF2 para as funções celulares. A forskolina e a prostaglandina E2 (PGE2) activam a adenilil ciclase e os receptores acoplados à proteína G, respetivamente, para estimular o AMPc e ativar a PKA, que pode fosforilar e, assim, potenciar a atividade do ZNRF2.

Além disso, a prevenção da desfosforilação das proteínas pelo ácido ocadaico pode alterar o estado de fosforilação das proteínas nas vias de funcionamento do ZNRF2, o que pode aumentar inadvertidamente a eficácia da ubiquitinação do ZNRF2. A libertação de óxido nítrico pela S-Nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP) pode induzir a S-nitrosilação de proteínas, podendo afetar o ZNRF2 ou os seus substratos e, assim, modular a sua atividade. O piritionato de zinco aumenta os níveis intracelulares de zinco, o que poderia estabilizar a estrutura do ZNRF2 e melhorar a sua função de ubiquitina ligase. A inibição da GSK-3 pelo cloreto de lítio pode aumentar a disponibilidade de substrato para o ZNRF2 através da estabilização de proteínas em vias como a Wnt. A tunicamicina desencadeia a resposta a proteínas não dobradas (UPR), que poderia inadvertidamente ativar o ZNRF2 como parte da resposta celular a proteínas mal dobradas. Por último, a elevação do cálcio citosólico pela tapsigargina pode ativar enzimas e vias dependentes do cálcio, influenciando assim potencialmente a atividade do ZNRF2.