VWA3A Ativadores

Os activadores comuns do VWA3A incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a ionomicina CAS 56092-82-1, o PMA CAS 16561-29-8, a tapsigargina CAS 67526-95-8 e o ácido okadaico CAS 78111-17-8.

Os activadores químicos do VWA3A podem iniciar uma cascata de eventos intracelulares que conduzem à ativação da proteína através da fosforilação. A forskolina é um desses activadores que estimula diretamente a adenilil ciclase, aumentando assim os níveis de AMP cíclico (cAMP) na célula. O AMPc elevado ativa a proteína quinase A (PKA), que pode então fosforilar o VWA3A. Esta cascata exemplifica um sistema clássico de segundo mensageiro em que o sinal inicial (forskolina) é amplificado para produzir um efeito biológico significativo (ativação do VWA3A). Do mesmo modo, o dibutiril AMPc, um análogo do AMPc permeável às células, contorna a transdução de sinal mediada pelo recetor celular e ativa diretamente a PKA, o que conduz subsequentemente à fosforilação e ativação do VWA3A.

Os produtos químicos que alteram os níveis de cálcio intracelular ampliam ainda mais a gama de mecanismos pelos quais o VWA3A pode ser ativado. A ionomicina, como ionóforo de cálcio, liga-se seletivamente e transporta iões Ca2+ através das membranas celulares, aumentando a concentração de cálcio intracelular. Este aumento do cálcio pode ativar as proteínas quinases dependentes da calmodulina, que são capazes de fosforilar o VWA3A. A tapsigargina actua inibindo a Ca2+ ATPase do retículo sarcoplasmático/endoplasmático (SERCA), provocando um aumento sustentado do cálcio citosólico que, mais uma vez, pode levar à ativação do VWA3A. O A23187, outro ionóforo de cálcio, e o BAY K8644, um ativador dos canais de cálcio do tipo L, também elevam os níveis de cálcio intracelular, podendo resultar na ativação do VWA3A através de vias de fosforilação semelhantes mediadas pelo cálcio. Além disso, os activadores directos de proteínas cinases desempenham um papel importante na fosforilação do VWA3A. O 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) e os ésteres de forbol relacionados, juntamente com o 12-O-Tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), activam a proteína quinase C (PKC), que fosforila o VWA3A. Esta ativação da PKC representa uma via dependente de lípidos que regula a atividade do VWA3A. Por outro lado, compostos como o ácido ocadaico e a calicilina A inibem as proteínas fosfatases 1 e 2A, enzimas responsáveis pela desfosforilação das proteínas. Ao inibirem estas fosfatases, estes produtos químicos impedem a desfosforilação do VWA3A, mantendo assim o seu estado fosforilado e ativo. A anisomicina, que ativa as proteínas cinases activadas pelo stress, também contribui para o estado de fosforilação do VWA3A, embora através de uma via induzida pelo stress que pode envolver a ativação de cascatas de sinalização secundárias.