VPS13D Ativadores

Os activadores comuns do VPS13D incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a D-eritro-esfingosina-1-fosfato CAS 26993-30-6, o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5, o LY 294002 CAS 154447-36-6 e a rapamicina CAS 53123-88-9.

Os activadores da VPS13D compreendem um conjunto de compostos químicos que reforçam indiretamente a funcionalidade da VPS13D através da modulação de várias vias de sinalização celular. A forskolina, ao aumentar os níveis de AMPc na célula, pode ativar a PKA, que, por sua vez, pode fosforilar alvos proteicos que reforçam as funções de manutenção autofágica e mitocondrial da VPS13D. Do mesmo modo, a esfingosina-1-fosfato influencia as vias de sinalização mediadas por receptores que apoiam o envolvimento da VPS13D na dinâmica e no tráfico da membrana. O composto polifenólico galato de epigalocatequina (EGCG), reconhecido pelas suas propriedades antioxidantes, pode modular as actividades da quinase, melhorando potencialmente o papel protetor da VPS13D contra o stress celular através do reforço da sua função. O inibidor da PI3K, LY294002, juntamente com o conhecido inibidor da via mTOR, rapamicina, pode regular positivamente as vias autofágicas, levando consequentemente a um aumento da atividade da VPS13D, uma proteína que está intrinsecamente associada à autofagia.

O resveratrol e a metformina, que activam a SIRT1 e a AMPK, respetivamente, ambos reguladores-chave da autofagia, influenciam ainda mais a atividade da VPS13D, o que sugere um potencial reforço indireto do papel da VPS13D neste processo. O mononucleótido de nicotinamida (NMN), enquanto precursor do NAD+, pode aumentar a atividade da sirtuína e a autofagia, reforçando assim possivelmente a função da VPS13D. A curcumina, com a sua capacidade de modular as vias autofágicas, e o lítio, que ativa a via de sinalização Wnt/β-catenina, podem também apoiar o papel funcional da VPS13D nos processos de tráfico celular. Além disso, o 17-AAG, um inibidor da Hsp90, pode induzir uma resposta de choque térmico que estabiliza e promove a função da VPS13D em condições de stress. Por último, o ácido retinóico, ao influenciar a expressão de genes e os processos de diferenciação celular, poderia aumentar indiretamente o envolvimento da VPS13D no tráfico endolisossomal. Estes activadores, através dos seus mecanismos distintos, aumentam coletivamente a atividade funcional da VPS13D sem necessitarem de uma ativação direta ou de um aumento da expressão da proteína.