UCK2 Inibidores

Os inibidores comuns do UCK2 incluem, entre outros, o fluorouracilo CAS 51-21-8, a leflunomida CAS 75706-12-6, o metotrexato CAS 59-05-2, o 25-hidroxicolesterol CAS 2140-46-7 e a hidroxiureia CAS 127-07-1.

Os inibidores da UCK2, como classe química, seriam compostos que visam especificamente a atividade enzimática da Uridina-Citidina Quinase 2. Estes inibidores ligar-se-iam ao sítio ativo da UCK2 ou aos seus sítios alostéricos para impedir a conversão da uridina e da citidina nos respectivos monofosfatos. Uma vez que a UCK2 é importante para a via de recuperação dos nucleótidos de pirimidina, a sua inibição afectaria principalmente a disponibilidade celular de UMP e CMP, que são essenciais para a síntese de ARN e ADN. Embora não tenham sido descritos inibidores específicos da UCK2, os compostos que afectam o metabolismo da pirimidina podem diminuir indiretamente a disponibilidade dos substratos da UCK2 ou a inibição por retroalimentação da via biossintética da pirimidina, afectando assim a atividade da UCK2.

A descoberta de inibidores da UCK2 implicaria o rastreio de compostos capazes de diminuir a atividade cinase da UCK2. Estes ensaios de despistagem medem a conversão de uridina/citidina em UMP/CMP na presença de potenciais inibidores. Os compostos identificados seriam então optimizados para uma maior afinidade e especificidade em relação à UCK2. Os inibidores indirectos enumerados no quadro acima visam várias enzimas da via de síntese dos nucleótidos, afectando assim os níveis de substratos disponíveis para a UCK2 ou alterando os mecanismos de feedback que regulam a biossíntese da pirimidina. Estes compostos não são inibidores específicos da UCK2; em vez disso, influenciam as vias metabólicas mais amplas ligadas à atividade da UCK2. A inibição das enzimas envolvidas na síntese de novo das pirimidinas, como a dihidroorotato desidrogenase pela brequinar e a leflunomida, diminui o conjunto global de nucleótidos de pirimidina, influenciando assim indiretamente a atividade do UCK2 ao reduzir a disponibilidade de substrato.