Trp53i11 Inibidores

Os inibidores comuns de Trp53i11 incluem, entre outros, o bromidrato de pifitrina-α CAS 63208-82-1, Tenovin-6 CAS 1011557-82-6, p53 Activator III, RITA CAS 213261-59-7, PRIMA-1 CAS 5608-24-2 e PRIMA-1MET CAS 5291-32-7.

Os inibidores químicos da Trp53i11 actuam através de vários mecanismos para suprimir a sua função, visando principalmente a via da p53. A pifitrina-α, por exemplo, actua impedindo a capacidade da p53 de ativar a transcrição de genes alvo a jusante, que são cruciais para a resposta da proteína ao stress celular. Isto reduz efetivamente a atividade funcional da Trp53i11. Do mesmo modo, a Nutlin-3a actua como um mímico da proteína MDM2 de ligação à p53, o que leva à estabilização e ativação da p53. O resultado desta ação é uma inibição funcional do Trp53i11 devido aos efeitos reguladores negativos do p53 ativado. Outro composto, o Tenovin-6, eleva os níveis de p53, que, por sua vez, pode reduzir indiretamente a regulação do Trp53i11 através da regulação da transcrição.

Outros compostos, como o RITA (NSC 652287), ligam-se diretamente ao p53, obstruindo a sua interação com o MDM2. Isto resulta num aumento da atividade do p53, que suprime então a função do Trp53i11 através da repressão da transcrição. O Prima-1 e o seu análogo estrutural APR-246 actuam ambos através da reativação do p53, embora em conformações diferentes. O Prima-1 restaura a conformação do p53 de tipo selvagem, ao passo que o APR-246 reactiva o p53 mutante, conduzindo ambos a um efeito a jusante que inclui a inibição do Trp53i11 através da repressão da transcrição. Semelhantes no seu mecanismo, o MIRA-1 e o SCH529074 ligam-se ao p53 para estabilizar a sua conformação ativa, aumentando a sua capacidade de reprimir o Trp53i11 por via transcricional. Compostos como o 2-vinil-4-quinazolinol e o NSC 66811 perturbam a interação p53-MDM2, estabilizando e activando o p53, que por sua vez reprime a função do Trp53i11. O PK11007 estabiliza o p53 ao interagir com o seu domínio central, aumentando assim a atividade do p53 e conduzindo a uma regulação negativa do Trp53i11. Por último, o Sirtinol inibe as proteínas sirtuínas que desacetilam o p53, resultando num aumento da acetilação e ativação do p53, que regula negativamente a função do Trp53i11 através da repressão da transcrição.