TRIM6-TRIM34 Ativadores

Os activadores TRIM6-TRIM34 comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o 8-bromo-cAMP CAS 76939-46-3, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9, a PGE2 CAS 363-24-6 e a IBMX CAS 28822-58-4.

O TRIM6-TRIM34 funciona através da modulação de várias vias de sinalização celular para aumentar a sua atividade de ubiquitina ligase E3. A forskolina actua activando diretamente a adenilato ciclase, o que aumenta os níveis intracelulares de AMPc. Esta elevação do AMPc pode ativar a proteína quinase A (PKA), uma quinase conhecida por fosforilar vários substratos na célula. Os eventos de fosforilação mediados pela PKA são cruciais, pois podem levar à modificação de proteínas que interagem com o TRIM6-TRIM34, aumentando assim a sua atividade de ligase. Do mesmo modo, o 8-Bromo-cAMP, um análogo do AMPc permeável às células, imita a ação do AMPc e ativa a PKA, resultando na fosforilação de proteínas que fazem parte das vias de sinalização TRIM6-TRIM34. O isoproterenol e a PGE2 também aumentam os níveis de AMPc, embora através da ativação dos receptores beta-adrenérgicos e dos receptores de PGE2, respetivamente, o que desencadeia uma cascata que conduz à ativação da PKA e a eventos de fosforilação subsequentes que podem ajudar na ativação do TRIM6-TRIM34.

O IBMX e o Rolipram actuam através da inibição das fosfodiesterases, enzimas responsáveis pela degradação do AMPc. Ao impedir a degradação do AMPc, estes inibidores contribuem indiretamente para a ativação da PKA e a subsequente fosforilação de substratos que podem interagir com o TRIM6-TRIM34 e activá-lo. A especificidade deste processo é assegurada pelo Rolipram, que inibe seletivamente a PDE4, uma classe particular de fosfodiesterases. A anisomicina, um inibidor da síntese proteica, ativa as proteínas quinases activadas pelo stress, o que pode levar à fosforilação dos substratos do TRIM6-TRIM34, enquanto o Salubrinal, ao inibir a desfosforilação do eIF2α, pode ativar as vias de resposta ao stress que podem incluir a ativação do TRIM6-TRIM34. A tapsigargina e a ionomicina, ao aumentarem os níveis de cálcio intracelular, podem ativar cinases dependentes do cálcio que fosforilam proteínas associadas ao TRIM6-TRIM34. Por último, a calicilina A inibe as proteínas fosfatases 1 e 2A, o que resulta num aumento global do estado de fosforilação das proteínas celulares, algumas das quais podem estar envolvidas no reforço da atividade ligase do TRIM6-TRIM34.