TRIM47 Inibidores

Os inibidores comuns do TRIM47 incluem, entre outros, o bortezomib CAS 179324-69-7, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a lactacistina CAS 133343-34-7, a epoxomicina CAS 134381-21-8 e o carfilzomib CAS 868540-17-4.

Os inibidores químicos do TRIM47 funcionam principalmente através da perturbação da via ubiquitina-proteassoma, na qual o TRIM47 desempenha um papel crucial na marcação das proteínas para degradação. Os inibidores do proteassoma, como o Velcade, MG132, Lactacistina, Epoxomicina, Carfilzomib e Oprozomib, têm como alvo direto o complexo do proteassoma, que é responsável pela degradação das proteínas ubiquitinadas. Ao ligarem-se ao proteasoma, estes inibidores impedem a degradação das proteínas que o TRIM47 marcou para destruição. Isto leva à acumulação destas proteínas no interior da célula. Por exemplo, o Velcade liga-se de forma reversível ao proteassoma, enquanto a Lactacistina forma uma ligação irreversível, cada uma atingindo um objetivo semelhante de inibição do processo de degradação. O carfilzomib também se liga de forma irreversível ao proteassoma, oferecendo um efeito inibitório prolongado em comparação com os inibidores reversíveis. Do mesmo modo, a epoxomicina inibe seletivamente a atividade do proteassoma do tipo quimotripsina. Estes inibidores, ao interromperem a função proteolítica do proteassoma, acumulam proteínas ubiquitinadas, inibindo efetivamente o papel regulador do TRIM47.

Em contrapartida, o Nelfinavir e a Withaferin A, embora também afectem o sistema ubiquitina-proteassoma, fazem-no por mecanismos diferentes. O nelfinavir interage com o proteassoma, mas é reconhecido principalmente pela sua atividade noutras áreas da função celular. A withaferina A, uma lactona esteroidal, é outro inibidor do proteassoma, resultando na acumulação de proteínas ubiquitinadas, semelhante aos produtos químicos mencionados anteriormente. Noutra frente, a Cloroquina e a Concanamicina A têm como alvo a via de degradação lisossómica. A cloroquina aumenta o pH lisossomal, afectando assim o ambiente necessário para a degradação das proteínas que o TRIM47 visa. A concanamicina A inibe a V-ATPase, que é essencial para a acidificação lisossómica, crucial para o processo de degradação lisossómica. Além disso, o MLN4924 tem como alvo o processo de neddilação, que é vital para o funcionamento correto do TRIM47 como uma ubiquitina ligase E3. Ao inibir a enzima activadora NEDD8, o MLN4924 perturba a capacidade do TRIM47 de ubiquitinar substratos, impedindo assim a sua função. Por último, o exemestano altera os níveis proteicos ao afetar as vias hormonais, levando a uma menor disponibilidade de substratos TRIM47 para ubiquitinação e subsequente degradação.