TMTC4 Inibidores

Os inibidores comuns do TMTC4 incluem, entre outros, Brefeldin A CAS 20350-15-6, Tunicamicina CAS 11089-65-9, Thapsigargin CAS 67526-95-8, Ácido ciclopiazónico CAS 18172-33-3 e Eeyarestatin I CAS 412960-54-4.

Os inibidores químicos do TMTC4 utilizam vários mecanismos para obstruir a sua função no retículo endoplasmático (RE). A brefeldina A interrompe o sistema de transporte ER-Golgi, que é crucial para a secreção e o movimento de proteínas sintetizadas no ER. Ao prejudicar este sistema de transporte, a brefeldina A impede efetivamente o papel do TMTC4 no controlo da qualidade, uma vez que a proteína não consegue chegar ao seu destino ou funcionar corretamente na via secretora. Do mesmo modo, a tunicamicina interfere com a função do TMTC4 ao inibir a glicosilação ligada à N, um processo essencial para a dobragem e a função correctas de muitas proteínas do RE. Ao bloquear esta modificação bioquímica, a tunicamicina pode levar a uma dobragem incorrecta das proteínas, anulando assim a capacidade do TMTC4 de contribuir para uma dobragem adequada e para o controlo da qualidade.

A tapsigargina e o ácido ciclopiazónico visam a homeostase do cálcio, que é essencial para muitos processos celulares, incluindo os mediados pelo TMTC4. A tapsigargina inibe a Ca2+ ATPase do retículo sarcoplasmático/endoplasmático (SERCA), conduzindo a uma perturbação do equilíbrio do cálcio, que pode impedir a função do TMTC4. O ácido ciclopiazónico também inibe a bomba SERCA, conduzindo a uma desregulação semelhante do cálcio no RE, que pode prejudicar as funções dependentes do cálcio do TMTC4. A eeyarestatina I contribui para a inibição funcional do TMTC4 ao visar a degradação associada ao ER (ERAD), uma via de que o TMTC4 faz parte. Ao impedir a degradação de proteínas mal dobradas, a Eeyarestatin I perturba os processos de controlo de qualidade no interior do ER, onde o TMTC4 opera. Outros inibidores, como Ceapin-A7, MG132, Guanabenz, Sephin1, Deoxynojirimycin, Salubrinal e Azoramide, afectam o TMTC4 modulando vários aspectos da dobragem das proteínas, da resposta ao stress e da glicosilação no RE. A Ceapin-A7 tem como alvo a resposta a proteínas não dobradas, potencialmente levando a uma acumulação de proteínas mal dobradas que o TMTC4 normalmente ajudaria a gerir. O MG132 inibe os proteasomas, levando a uma acumulação de proteínas que pode sobrecarregar a capacidade do TMTC4 para a dobragem de proteínas. Guanabenz e Sephin1 inibem seletivamente os mecanismos de resposta ao stress, o que pode impedir a capacidade do TMTC4 de responder ao stress do ER. A desoxinojirimicina inibe as glicosidases, que são essenciais para a glicosilação correcta, um processo em que o TMTC4 está envolvido. O salubrinal inibe a desfosforilação do eIF2α, afectando a síntese e a dobragem das proteínas, enquanto a azoramida modula o stress do RE e as vias de dobragem das proteínas, influenciando assim a função do TMTC4 na gestão do controlo da qualidade do RE.