TMEM218 Inibidores

Os inibidores comuns do TMEM218 incluem, entre outros, a ciclopamina CAS 4449-51-8, o vismodegib CAS 879085-55-9, o erismodegib CAS 956697-53-3, o PF-5274857 CAS 1373615-35-0 e o GANT61 CAS 500579-04-4.

Os inibidores químicos do TMEM218 podem interferir com a função da proteína, visando vias específicas envolvidas na sua regulação ou atividade. A ciclopamina, o vismodegib, o sonidegib, o LDE225, o LY2940680, o PF-5274857, o Jervine, o HPI-1, o HPI-4, o Robotnikinin e o SANT1 são moléculas que podem inibir a via de sinalização Hedgehog (Hh), uma cascata que é crucial para a diferenciação celular, a modelação dos tecidos e a manutenção das células estaminais. Embora o papel direto do TMEM218 na via Hedgehog não esteja explicitamente estabelecido, a inibição da Smoothened (SMO), uma proteína transmembranar fundamental nesta via, pode potencialmente afetar o TMEM218 se este operar a jusante da SMO ou for de alguma forma modulado pelos efeitos a jusante da sinalização Hedgehog. Por exemplo, a ciclopamina e o vismodegib ligam-se diretamente à SMO, bloqueando a sua atividade, o que, por sua vez, impediria a ativação da família de factores de transcrição GLI, elementos críticos para a transcrição dos genes alvo da Hedgehog. Se o TMEM218 for regulado por esses genes alvo ou fizer parte da via Hh, a sua atividade seria inibida em consequência do bloqueio do SMO.

Além disso, os inibidores directos dos factores de transcrição GLI, como o GANT61, também podem levar à inibição do TMEM218, impedindo a expressão de genes responsivos a Hh que podem incluir o TMEM218 ou os seus reguladores. A especificidade do GANT61 para as proteínas GLI garante que a inibição é direccionada e não afecta a transcrição de genes não relacionados. Produtos químicos como o HPI-1 e o HPI-4, embora não interajam diretamente com o TMEM218, podem também inibir a sua função, prejudicando a sinalização da via Hedgehog a montante dos eventos transcricionais. A robotnikinina, ao ligar-se ao SMO, e o SANT1, ao bloquear a sinalização Hedgehog, fornecem camadas adicionais de inibição potencial para o TMEM218, assumindo que a sua atividade depende do funcionamento adequado desta via. Cada um destes produtos químicos actua para inibir a cascata de sinalização Hedgehog em diferentes nós, o que, por sua vez, pode servir para inibir o TMEM218, interrompendo o fluxo de eventos moleculares que conduzem à sua função ou expressão adequadas.