TMEM146 Ativadores

Os activadores comuns do TMEM146 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o PMA CAS 16561-29-8, a ionomicina CAS 56092-82-1, a calicilina A CAS 101932-71-2 e a anisomicina CAS 22862-76-6.

Os activadores químicos do TMEM146 podem envolver vários mecanismos celulares para provocar a ativação da proteína. A forskolina, por exemplo, actua activando diretamente a adenilil ciclase, que catalisa a conversão de ATP em cAMP. Os níveis elevados de AMPc, por sua vez, activam a proteína quinase A (PKA), que é conhecida por fosforilar uma variedade de proteínas, incluindo potencialmente a TMEM146. Esta fosforilação pode alterar a conformação do TMEM146, levando à sua ativação funcional. Do mesmo modo, o forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) pode ativar a proteína quinase C (PKC), que é outra quinase capaz de fosforilar o TMEM146, promovendo assim potencialmente o seu estado ativo. A ionomicina funciona aumentando as concentrações de cálcio intracelular, o que pode ativar as cinases dependentes do cálcio. Estas cinases, após ativação, podem ter como alvo o TMEM146, levando à sua fosforilação e subsequente ativação. A calicilina A, ao inibir as proteínas fosfatases 1 e 2A, impede a desfosforilação das proteínas, o que, de outro modo, inverteria a ativação mediada pela fosforilação das proteínas, incluindo o TMEM146.

Além disso, a anisomicina ativa as proteínas cinases activadas pelo stress, que podem entrar em cascata para fosforilar e ativar o TMEM146, enquanto a tapsigargina, ao inibir a bomba SERCA, conduz indiretamente a um aumento do cálcio intracelular que pode ativar a PKC, que, por sua vez, pode fosforilar e ativar o TMEM146. A briostatina 1, através da sua modulação da PKC, pode conduzir a resultados semelhantes de fosforilação e ativação do TMEM146. A estabilização pela fusicocina da interação das proteínas 14-3-3 com as proteínas alvo pode influenciar o estado de atividade do TMEM146, presumivelmente aumentando a sua fosforilação e ativação. O vanadato, um inibidor da tirosina fosfatase, pode aumentar a fosforilação de proteínas, incluindo o TMEM146, resultando em ativação. O peróxido de hidrogénio pode ativar várias cinases através de vias de stress oxidativo, que podem incluir as que fosforilam o TMEM146. A piritiona de zinco, através da libertação de iões de zinco, pode ativar cinases que fosforilam e activam o TMEM146. Por último, o ácido ocadaico, ao inibir as proteínas fosfatases, pode levar à hiperfosforilação de proteínas, que podem incluir o TMEM146, mantendo assim a sua forma ativa.