TMEM12 Ativadores

Os activadores comuns do TMEM12 incluem, mas não estão limitados a Benzamil-HCl CAS 161804-20-2, Forskolin CAS 66575-29-9, PMA CAS 16561-29-8, 8-Bromo-cAMP CAS 76939-46-3 e Ionomycin CAS 56092-82-1.

O TMEM12 tem a sua atividade reforçada através da modulação de várias vias de sinalização celular e da dinâmica de iões. A inibição selectiva dos canais de sódio epiteliais por determinados compostos provoca uma acumulação intracelular de iões de sódio, que modulam as vias sensíveis ao sódio diretamente ligadas ao TMEM12, resultando no aumento da sua atividade. Outras moléculas estimulam a adenilato ciclase, levando a uma elevação do AMPc no interior das células. Este aumento do AMPc ativa a proteína quinase A, que pode fosforilar vários alvos que interagem com o TMEM12, reforçando indiretamente a sua função. Além disso, os análogos semelhantes ao diacilglicerol activam a proteína quinase C, que fosforila as proteínas que regulam ou interagem com o TMEM12, potenciando assim o seu papel na célula.

O envolvimento adicional do TMEM12 na regulação dos processos celulares é observado quando a dinâmica dos iões é manipulada. Os ionóforos de cálcio aumentam os níveis de cálcio intracelular, activando as proteínas dependentes do cálcio que podem interagir com o TMEM12, aumentando assim a sua atividade. Por outro lado, os quelantes de cálcio iniciam um processo de adaptação celular que pode envolver a ativação do TMEM12 para restaurar a homeostase do cálcio. Os inibidores das tirosina-quinases e dos factores de ADP-ribosilação aumentam indiretamente a atividade do TMEM12, modulando as cascatas de sinalização a jusante ou compensando a perturbação da estrutura dos organelos e do tráfico de vesículas. Além disso, a alteração dos estados de fosforilação, quer através da inibição de proteínas fosfatases quer através do bloqueio de canais iónicos específicos, resulta numa alteração da atividade de várias proteínas, incluindo as que podem estar envolvidas no tráfico, localização ou regulação do TMEM12. Por exemplo, se uma fosfatase que normalmente desfosforila uma proteína que interage com o TMEM12 for inibida, a fosforilação persistente dessa proteína pode levar a uma regulação positiva funcional do TMEM12.