TDF Ativadores

Os activadores comuns do TDF incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o PMA CAS 16561-29-8, a ionomiacina CAS 56092-82-1, a calicilina A CAS 101932-71-2 e o ácido okadaico CAS 78111-17-8.

Os activadores químicos da TDF podem influenciar a sua atividade através de várias vias bioquímicas, principalmente através da modulação do estado de fosforilação da proteína ou dos seus parceiros reguladores. A forskolina é um desses activadores que visa diretamente a adenilil ciclase, resultando num aumento da concentração de AMP cíclico (cAMP) na célula. Os níveis elevados de AMPc activam a proteína quinase A (PKA), que pode levar à fosforilação e subsequente ativação do TDF. Do mesmo modo, o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), uma quinase que fosforila um vasto espetro de proteínas, incluindo o TDF. A ativação por PMA pode assim facilitar a fosforilação e a ativação do TDF. A ionomicina, ao atuar como um ionóforo de cálcio, aumenta os níveis de cálcio intracelular, o que pode ativar cinases dependentes do cálcio capazes de fosforilar o TDF. Além disso, a calicilina A e o ácido ocadaico, ambos inibidores das fosfatases proteicas 1 e 2A, impedem a desfosforilação das proteínas, o que pode manter o TDF num estado fosforilado e ativo.

Outros activadores funcionam através de vias alternativas, mas interligadas. A anisomicina, embora seja conhecida principalmente como um inibidor da síntese proteica, também estimula as proteínas quinases activadas pelo stress, como a JNK e a p38 MAP quinase, o que pode levar à ativação a jusante do TDF. A tapsigargina contribui para a ativação do TDF ao inibir a bomba SERCA, aumentando assim os níveis de cálcio citosólico e potencialmente activando a PKC, que por sua vez fosforila o TDF. A briostatina 1, através da sua modulação da PKC, pode também promover a fosforilação e a ativação do TDF. A fusicocina desempenha um papel na ativação do TDF ao estabilizar as interacções entre as proteínas 14-3-3 e os seus parceiros, afectando potencialmente o TDF se este se encontrar entre esses parceiros. O vanadato inibe as tirosina fosfatases, levando a um aumento da fosforilação dos resíduos de tirosina e possivelmente à ativação do TDF. Por último, o peróxido de hidrogénio e o piritionato de zinco induzem alterações da sinalização celular através de espécies reactivas de oxigénio e da libertação de iões de zinco, respetivamente, que podem modular as actividades da quinase e da fosfatase, conduzindo à fosforilação e à ativação do TDF.