TBC1D1 Inibidores

Os inibidores comuns de TBC1D1 incluem, entre outros, LY 294002 CAS 154447-36-6, Wortmannin CAS 19545-26-7, Rapamicina CAS 53123-88-9, SB 203580 CAS 152121-47-6 e STO-609 CAS 52029-86-4.

Os inibidores da TBC1D1 mostram a sua atividade visando as principais cascatas de sinalização celular que afectam direta ou indiretamente a função da TBC1D1. O LY294002 e a Wortmannin, por exemplo, são inibidores da PI3K que comprometem a ativação da Akt. A redução da atividade da Akt leva a uma fosforilação elevada da TBC1D1, que restringe a atividade da sua proteína activadora de GTPase (Rab-GAP), prejudicando a translocação do GLUT4 para a superfície celular. Outro ângulo é a inibição da mTORC1 pela rapamicina, que leva a uma diminuição da fosforilação da TBC1D1, afectando assim as suas interacções reguladoras com as proteínas 14-3-3. Os inibidores da AMPK, como o STO-609 e o Composto C, podem perturbar o estado de fosforilação da TBC1D1, um processo que normalmente modula a sua função Rab-GAP, alterando assim a translocação de transportadores de glucose como o GLUT4.

A atividade destes produtos químicos sugere uma compreensão diferenciada da forma como as múltiplas vias interagem para regular a função de TBC1D1. Os inibidores do NF-κB, como o BAY 11-7082, oferecem um mecanismo de inibição distinto, regulando negativamente a expressão de TBC1D1, o que constitui mais uma alavanca através da qual a sua atividade pode ser modulada. Os produtos químicos que têm como alvo a Akt, como o MK-2206, aumentam especificamente a fosforilação da TBC1D1, limitando a sua função no tráfico de transportadores de glucose. Além disso, o GSK650394 inibe a SGK, proporcionando assim uma via paralela para afetar a fosforilação da TBC1D1. Esta elucidação mostra que a TBC1D1 pode ser modulada afectando a sua expressão ou as suas modificações pós-traducionais e sugere uma abordagem orientada para alterar a sua função na homeostase da glucose celular sem entrar em território conjetural.