Sec62 Inibidores

Os inibidores comuns de Sec62 incluem, entre outros, a tapsigargina CAS 67526-95-8, a tunicamicina CAS 11089-65-9, a eearestatina I CAS 412960-54-4, a brefeldina A CAS 20350-15-6 e o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6.

Os inibidores químicos da Sec62 podem perturbar a sua função através de vários mecanismos relacionados com os processos de síntese e translocação de proteínas do retículo endoplasmático (RE). A tapsigargina e o ácido ciclopiazónico são dois desses inibidores que têm como alvo as ATPases do Ca2+ do retículo sarcoplasmático/endoplasmático (SERCA), levando a uma desregulação da homeostase do cálcio. Este aumento da concentração de cálcio citosólico pode afetar negativamente os processos dependentes do cálcio, incluindo aqueles em que a Sec62 se baseia para a translocação pós-tradução para o ER. Do mesmo modo, o Gossipol induz o stress do ER, que, por sua vez, pode prejudicar o funcionamento da Sec62 ao sobrecarregar o seu mecanismo de translocação de proteínas. O salubrinal, por outro lado, inibe a desfosforilação do eIF2α, resultando numa redução da síntese proteica global, limitando assim a disponibilidade de polipéptidos nascentes para a translocação de Sec62 para o lúmen do ER.

A eeyarestatina I e o seu derivado, EerI, interrompem a via de degradação associada ao ER (ERAD), visando a p97 ATPase e as actividades de desubiquitinação associadas. Uma vez que a Sec62 desempenha um papel na via ERAD, translocando as proteínas mal dobradas do ER para o citosol, a sua função fica comprometida quando a via ERAD é inibida. A brefeldina A também impede a atividade da Sec62 ao perturbar o transporte entre o ER e o aparelho de Golgi. Isto é conseguido através da inibição do fator de ribosilação do ADP (ARF), que é essencial para manter a via secretora da qual a Sec62 depende parcialmente. O ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA) agrava este efeito ao aumentar a dobragem incorrecta das proteínas no RE, o que pode inibir indiretamente a função da Sec62 ao aumentar o stress no processo de translocação das proteínas. Por último, a Ceapin-A7 tem como alvo o ATF6, que está envolvido na resposta ao stress do RE e, ao inibir este fator de transcrição, pode reduzir o papel da Sec62 na gestão do stress do RE. O mecanismo da tunicamicina de bloquear a glicosilação ligada à N também contribui para uma perturbação da função da Sec62, uma vez que o estado da glicosilação pode afetar os processos de translocação de proteínas em que a Sec62 está envolvida. O MG-132 agrava os efeitos destes inibidores ao provocar a acumulação de proteínas polubiquitinadas, conduzindo a um stress sustentado do ER e a uma sobrecarga do sistema que a Sec62 foi concebida para gerir.