SAMHD1 Inibidores

Os inibidores comuns da SAMHD1 (desoxinucleósido trifosfato trifosfohidrolase 1 com domínio SAM e HD) incluem, entre outros, a tetrahidrouridina CAS 18771-50-1, 1-β-D-Arabinofuranosilcitosina CAS 147-94-4, Fludarabina CAS 21679-14-1, 2-Cloro-2′-desoxiadenosina CAS 4291-63-8 e 5-Aza-2′-Desoxicitidina CAS 2353-33-5.

Os inibidores da SAMHD1 (desoxinucleosídeo trifosfato trifosfohidrolase 1 com domínio SAM e HD) são uma classe de moléculas que interagem com a enzima SAMHD1 para modular a sua atividade bioquímica. A SAMHD1 é uma proteína altamente conservada conhecida pelo seu papel na regulação do pool intracelular de trifosfato de desoxinucleósido (dNTP), essencial para a síntese e replicação do ADN. A enzima funciona através da hidrólise dos dNTPs em desoxinucleósidos e trifosfatos inorgânicos, impedindo a sua acumulação. Esta regulação é fundamental para equilibrar os níveis de nucleótidos, o que é particularmente importante durante a reparação do ADN, a replicação e a manutenção da estabilidade genómica. A atividade catalítica única da SAMHD1 é mediada pelo seu motivo alfa estéril (SAM) e pelos domínios histidina-aspartato (HD), que formam uma interface estruturalmente complexa, crítica para a ligação e hidrólise dos dNTPs. Os inibidores da SAMHD1 visam normalmente estes sítios activos ou alteram a sua conformação estrutural, modulando assim a capacidade da enzima para hidrolisar os dNTPs. Alguns inibidores actuam ligando-se diretamente aos domínios catalíticos da enzima, impedindo o acesso ao substrato e bloqueando a sua função hidrolítica, enquanto outros podem interferir com a sua oligomerização, um processo necessário para a sua ativação. A especificidade destes inibidores é um tema de investigação bioquímica em curso, uma vez que as variações na conformação do sítio ativo e na interface de ligação ao dNTP apresentam oportunidades para conceber moléculas com controlo preciso sobre a atividade da SAMHD1. A inibição da SAMHD1 altera os níveis celulares de dNTP, o que pode influenciar vários processos celulares, como a fidelidade da replicação do ADN, a progressão do ciclo celular e os mecanismos de reparação do ADN. Estudos estruturais detalhados dos inibidores da SAMHD1 revelaram interações de ligação intrincadas que orientam o desenvolvimento de compostos mais selectivos capazes de ajustar a atividade enzimática da SAMHD1 para diversas aplicações experimentais.