Os activadores químicos da SAMD5 incluem uma variedade de compostos que melhoram a função da proteína através de diferentes vias bioquímicas. A forskolina, conhecida pela sua capacidade de ativar a adenilil ciclase, aumenta os níveis intracelulares de cAMP, que subsequentemente activam a proteína quinase A (PKA). A PKA fosforila então as proteínas alvo, o que pode levar à ativação da SAMD5. Do mesmo modo, o Dibutiril-CAMP, um análogo do AMPc permeável à membrana, ativa a PKA, conduzindo potencialmente à fosforilação e subsequente ativação da SAMD5. Outro ativador, o forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), tem como alvo a proteína quinase C (PKC), que também fosforila e ativa a SAMD5. A ionomicina, ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, ativa as cinases dependentes da calmodulina (CaMK), que podem então fosforilar e ativar a SAMD5. A tapsigargina desencadeia um aumento do cálcio citosólico ao inibir a bomba de cálcio do retículo endoplasmático, levando à ativação da CaMK e à potencial fosforilação da SAMD5.
Além disso, o ácido okadaico, que inibe as proteínas fosfatases PP1 e PP2A, mantém as proteínas num estado fosforilado, o que pode incluir a SAMD5, preservando assim a sua forma ativa. A bisindolilmaleimida I, em certas concentrações, pode paradoxalmente ativar a PKC e consequentemente a SAMD5. A anisomicina ativa as vias da MAP quinase, que incluem as quinases que fosforilam e activam a SAMD5. A calicilina A, ao inibir a desfosforilação das proteínas, mantém indiretamente a fosforilação e a ativação da SAMD5. A esturosporina, em baixas concentrações, ativa a PKC que, por sua vez, pode levar à fosforilação e ativação da SAMD5. O cloreto de lítio, através da inibição da GSK-3, ativa as proteínas da via de sinalização Wnt, que podem incluir a SAMD5.
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