RNF180 Ativadores

Os activadores comuns do RNF180 incluem, entre outros, o zinco CAS 7440-66-6, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, SMER28 CAS 307538-42-7, Triton X-100 CAS 9002-93-1 e Epoxomicina CAS 134381-21-8.

Os activadores do RNF180 são uma série de compostos químicos que estimulam indiretamente a atividade funcional do RNF180 através de mecanismos celulares distintos. Compostos como a piritiona de zinco, ao aumentarem os níveis de zinco, podem potencialmente aumentar a atividade da ubiquitina ligase do RNF180, que depende do zinco como cofator. De forma semelhante, os inibidores do proteassoma, como o MG132, a Epoxomicina e o Bortezomib, obstruem a degradação das proteínas ubiquitinadas, amplificando indiretamente a atividade do RNF180 ao permitirem uma acumulação das suas proteínas de substrato. Esta acumulação pode não só tornar a atividade ligase do RNF180 mais evidente, mas também estimular um mecanismo de feedback que aumenta a sua expressão ou atividade. O ativador da autofagia SMER3 e o agente solubilizante não iónico Triton X-100 podem aumentar o conjunto de substratos disponíveis para a ubiquitinação do RNF180, aumentando a renovação das proteínas e solubilizando as proteínas da membrana, respetivamente. O MLN4924, ao inibir a enzima activadora de NEDD8, pode potencialmente aumentar a regulação do RNF180 ao impedir a sua degradação se o RNF180 for regulado por neddilação, sugerindo um método para aumentar a estabilidade do RNF180 e, consequentemente, a sua atividade.

Além disso, pensa-se que os agentes de stress celular, como a niclosamida, o 17-AAG e a piperlongumina, activam respostas de stress celular que podem incluir a regulação positiva do sistema ubiquitina-proteassoma, reforçando indiretamente o papel do RNF180 nesse sistema. A niclosamida perturba a função mitocondrial, o 17-AAG interfere com a dobragem de proteínas mediada por chaperonas e a piperlongumina aumenta as espécies reactivas de oxigénio, o que pode levar a um aumento da procura de ubiquitinação mediada pelo RNF180 como parte da tentativa da célula de manter a proteostase em condições de stress. A cloroquina e a withaferina A, através das suas acções de inibição da função lisossomal e da atividade do proteassoma, respetivamente, criam um ambiente celular que pode exigir uma maior atividade da ubiquitina ligase, estimulando potencialmente a função do RNF180 à medida que a célula procura gerir os níveis elevados de proteínas destinadas a degradação. Estes activadores, ao influenciarem várias vias e processos que convergem para o sistema ubiquitina-proteassoma, proporcionam uma abordagem multifacetada para reforçar a atividade do RNF180 sem aumentar diretamente a sua expressão ou ligação ao seu sítio ativo.