RNF168 Ativadores

Os activadores comuns de RNF168 incluem, entre outros, o peróxido de hidrogénio CAS 7722-84-1, a cisplatina CAS 15663-27-1, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, o metanossulfonato de metilo CAS 66-27-3 e o sulfato de bleomicina CAS 9041-93-4.

O RNF168 é uma ubiquitina ligase E3 fundamental que desempenha um papel crucial na resposta a danos no ADN (DDR), um processo celular fundamental concebido para detetar, sinalizar e reparar lesões no ADN. Especificamente, o RNF168 tem como alvo as histonas H2A e H2AX nos locais de quebras de cadeia dupla do ADN (DSBs), marcando-as com porções de ubiquitina. Esta ubiquitinação serve como sinal para recrutar outras proteínas DDR, incluindo 53BP1 e BRCA1, para o local do dano, facilitando assim a orquestração de um processo de reparação abrangente. A função do RNF168 é fundamental não só para manter a integridade genómica, mas também para controlar a progressão do ciclo celular em resposta a danos no ADN. Ao assegurar a reparação precisa e eficiente das DSBs do ADN, a RNF168 desempenha um papel vital na interrupção da acumulação de mutações genéticas que poderiam levar à instabilidade genómica, uma caraterística do desenvolvimento do cancro. A atividade da enzima sublinha a complexa interação entre a ubiquitinação e as vias de reparação do ADN, destacando a sua importância na salvaguarda da homeostase celular e do organismo.

A ativação da RNF168 é fortemente regulada e ocorre principalmente em resposta à indução de DSBs no ADN. Após a deteção de danos no ADN, as cinases ATM e ATR são activadas e fosforilam a H2AX (γH2AX), marcando a vizinhança das DSBs. Este evento de fosforilação facilita o recrutamento de RNF168 para a cromatina danificada através do reconhecimento de cadeias de ubiquitina depositadas pela E3 ligase a montante, RNF8. O RNF168, por sua vez, amplifica o sinal de danos no ADN através da sua própria atividade de ubiquitina ligase, estendendo as cadeias de ubiquitina nas histonas e criando uma plataforma robusta para a acumulação de factores DDR. Este recrutamento sequencial e a modificação da cromatina em torno das quebras de ADN ilustram um mecanismo regulador bem afinado em que a ativação do RNF168 é fundamental. A especificidade do RNF168 para resíduos de lisina nas histonas e a sua capacidade de ser regulado por modificações pós-traducionais, como a fosforilação, asseguram que o DDR é iniciado prontamente e com precisão, enfatizando o papel indispensável da enzima nos mecanismos de defesa celular contra danos no ADN.