RD3L Inibidores

Os inibidores comuns do RD3L incluem, entre outros, o all-trans Retinal CAS 116-31-4, o Tadalafil CAS 171596-29-5, o Vardenafil CAS 224785-90-4, o Zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4 e o Dipiridamol CAS 58-32-2.

Os inibidores químicos do RD3L podem atuar através de diferentes mecanismos para conseguir uma inibição funcional. O retinal liga-se diretamente ao RD3L, que é crucial na via de fototransdução nas células fotorreceptoras. Ao ligar-se ao RD3L, o retinal bloqueia a sua interação com a guanilato ciclase 2D, uma enzima responsável pela síntese do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Este bloqueio resulta numa diminuição da síntese de GMPc, necessária para o bom funcionamento das células fotorreceptoras, conduzindo assim a uma inibição funcional do RD3L. De forma semelhante, os inibidores da fosfodiesterase, como o Tadalafil, o Sildenafil, o Vardenafil, o Zaprinast, o Dipiridamol, o Cilostazol, a Trequinsina, a Anagrelida, o Ibudilast, a Milrinona e o EHNA, aumentam os níveis intracelulares de GMPc. Estes inibidores impedem a degradação do GMPc, aumentando assim os seus níveis no interior das células. Os níveis elevados de GMPc podem saturar a RD3L, levando a um estado em que a RD3L é funcionalmente inibida devido ao excesso do seu substrato. O aumento do cGMP actua como um fator competitivo para o RD3L, impedindo-o de desempenhar eficazmente o seu papel regulador na via do cGMP, que é fundamental para a fototransdução visual.

O mecanismo pelo qual estes inibidores da fosfodiesterase conduzem indiretamente à inibição funcional do RD3L é através da sua ação em diferentes tipos de fosfodiesterases. O sildenafil, o tadalafil e o vardenafil são específicos para a fosfodiesterase-5, enquanto o zaprinast tem uma gama mais ampla, mas ainda afecta significativamente a PDE5. O dipiridamol tem múltiplos alvos entre as fosfodiesterases, contribuindo para um aumento dos níveis de GMPc. O Cilostazol, a Trequinsina, a Anagrelida e a Milrinona são mais selectivos para a fosfodiesterase 3, uma enzima chave na via do GMPc. A sua inibição resulta num aumento indireto do GMPc, afectando assim a função do RD3L. O ibudilast inibe várias fosfodiesterases, o que leva ao mesmo resultado de aumento do GMPc e subsequente inibição funcional da RD3L. O EHNA, embora seja principalmente um inibidor da adenosina desaminase, também afecta a fosfodiesterase 2, contribuindo ainda mais para o aumento dos níveis de GMPc e consequente inibição funcional da RD3L. Através destes mecanismos diversos mas interligados, estes químicos contribuem coletivamente para a inibição funcional do RD3L, modulando as concentrações celulares de cGMP, o seu substrato regulador primário.