R3HDM4 Ativadores

Os activadores comuns do R3HDM4 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, o PMA CAS 16561-29-8, a isonomia CAS 56092-82-1 e a (-)-epinefrina CAS 51-43-4.

O R3HDM4 utiliza uma variedade de vias para modular a sua atividade. A forskolina, ao ativar a adenilato ciclase, resulta na elevação dos níveis de cAMP na célula, que por sua vez ativa a proteína quinase A (PKA). Sabe-se que a PKA fosforila uma miríade de proteínas, e esta fosforilação mediada pela quinase pode levar à ativação do R3HDM4. Do mesmo modo, o IBMX, ao inibir as fosfodiesterases, impede a degradação do AMPc, mantendo assim o sinal de ativação da PKA e apoiando a ativação do R3HDM4. O isoproterenol e a epinefrina, ambos agonistas adrenérgicos, estimulam a adenilato ciclase através de receptores diferentes, mas convergem para o mesmo resultado: aumento do AMPc e subsequente ativação da PKA, proporcionando um ambiente propício à ativação do R3HDM4. De forma análoga, o 8-Br-cAMP e o Dibutiril cAMP, ambos análogos sintéticos do cAMP, activam diretamente a PKA, contornando a necessidade de interacções recetor-ligando a montante e simplificando o processo de ativação do R3HDM4.

Para além das vias dependentes de AMPc, outras moléculas de sinalização contribuem para a regulação do R3HDM4. O PMA, um ativador da proteína quinase C (PKC), inicia uma cascata de fosforilação que pode culminar na ativação do R3HDM4. A ionomicina e o A23187, ambos ionóforos de cálcio, aumentam os níveis de cálcio intracelular, o que pode ativar uma série de cinases dependentes do cálcio capazes de modificar a atividade do R3HDM4. A esfingosina-1-fosfato, através da sua ativação mediada pelo recetor, pode desencadear vias de sinalização envolvendo cinases que podem levar à fosforilação e ativação do R3HDM4. A anisomicina, embora seja conhecida principalmente como um inibidor da síntese proteica, ativa proteínas quinases activadas pelo stress, como a JNK, que podem fosforilar a R3HDM4, indicando um papel nas vias de sinalização da resposta ao stress. Por último, o LY294002, ao inibir as fosfoinositídeo 3-quinases, pode alterar as cascatas de sinalização e resultar na ativação do R3HDM4 através de mecanismos reguladores indirectos na via PI3K/Akt. Cada uma destas substâncias químicas, através do seu modo de ação único, contribui para a regulação complexa da atividade do R3HDM4 na célula.