PSMD8 Inibidores

Os inibidores comuns do PSMD8 incluem, entre outros, o bortezomib CAS 179324-69-7, o carfilzomib CAS 868540-17-4, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a epoxomicina CAS 134381-21-8 e o oprozomib CAS 935888-69-0.

Os inibidores do PSMD8 englobam uma gama de entidades químicas que impedem as actividades funcionais do proteassoma, afectando assim indiretamente o papel do PSMD8, uma subunidade reguladora do proteassoma 19S. Estes inibidores têm como alvo principal o núcleo catalítico do proteassoma, que é responsável pela degradação das proteínas poliubiquitinadas, um processo fundamental para a manutenção da proteostase celular. Uma vez que a partícula reguladora 19S, incluindo o PSMD8, é fundamental para reconhecer, desdobrar e translocar substratos para o núcleo 20S para degradação, a inibição da atividade proteasómica resulta numa supressão indireta da funcionalidade do PSMD8. A ação de compostos como o bortezomib e o carfilzomib leva à acumulação de proteínas que normalmente seriam reguladas pelo PSMD8, afectando assim a renovação global das proteínas em que o PSMD8 está envolvido.

O impacto bioquímico destes inibidores reflecte uma perturbação da via ubiquitina-proteassoma, na qual o PSMD8 desempenha um papel central. Ao impedir esta via, os inibidores induzem uma cascata de respostas celulares à acumulação de proteínas não degradadas, incluindo respostas ao stress e potenciais perturbações na sinalização celular e nos mecanismos reguladores. O efeito da inibição do proteassoma sobre o PSMD8 não é uma interação direta; em vez disso, os inibidores provocam um aumento dos níveis de proteínas poliubiquitinadas, um substrato do proteassoma, o que, por sua vez, pode pressupor uma sobrecarga da capacidade da subunidade PSMD8 para processar e apresentar as proteínas para degradação. Substâncias como o MG-132, a epoxomicina e a lactacistina ligam-se aos locais catalíticos do proteassoma, limitando as suas funções proteolíticas. Esta ligação leva a uma acumulação de proteínas que requerem degradação e sobrecarrega o sistema ubiquitina-proteassoma, no qual o PSMD8 é um componente crítico. Consequentemente, o funcionamento normal do PSMD8 é indiretamente prejudicado, uma vez que deixa de poder facilitar o processamento normal das proteínas, que é o seu papel principal no complexo do proteassoma.