Psf1 Inibidores

Os inibidores comuns de Psf1 incluem, entre outros, a afidicolina CAS 38966-21-1, a camptotecina CAS 7689-03-4, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a mitoxantrona CAS 65271-80-9 e a hidroxiureia CAS 127-07-1.

Os inibidores químicos da Psf1 podem interferir com o seu papel na iniciação e progressão da replicação do ADN através de vários mecanismos. A afidicolina, por exemplo, tem como alvo seletivo a DNA polimerase alfa e delta, cruciais para a síntese de ADN que a Psf1 facilita como parte do complexo GINS. Ao inibir estas polimerases, a afidicolina impede diretamente a progressão da forquilha de replicação, inibindo assim a função da Psf1. Do mesmo modo, a camptotecina e o etoposido, através da sua inibição da topoisomerase I e II, respetivamente, induzem quebras no ADN e impedem o desenrolar e a síntese do ADN. Os danos resultantes no ADN e a prevenção do relaxamento da super-bobina inibem indiretamente a Psf1, perturbando o avanço suave da forquilha de replicação, para o qual a Psf1 é parte integrante. A mitoxantrona contribui para este efeito intercalando com o ADN e interrompendo a atividade da topoisomerase II, inibindo ainda mais a replicação do ADN e os processos de transcrição para os quais a Psf1 é essencial.

Os compostos como a hidroxiureia e a gemcitabina perturbam o fornecimento e a integridade dos blocos de construção do ADN. A hidroxiureia esgota as reservas de desoxirribonucleótidos através da inibição da ribonucleótido redutase, enquanto a gemcitabina se incorpora no ADN, provocando a terminação da cadeia. Ambas as acções conduzem a um comprometimento do processo de replicação do ADN, inibindo funcionalmente a atividade da Psf1 no início deste processo celular fundamental. A incorporação da citarabina no ADN interrompe de forma semelhante a replicação do ADN, o que inibiria indiretamente a Psf1. O palbociclib e o flavopiridol têm como alvo a maquinaria do ciclo celular; ao inibirem a CDK4/6 e a CDK1, respetivamente, provocam a paragem do ciclo celular, impedindo assim a Psf1 de desempenhar o seu papel durante o início da replicação do ADN. A tioguanina, a trifluridina e a clofarabina também visam a síntese e a integridade do ADN, mas através de mecanismos diferentes. A tioguanina e a trifluridina são incorporadas no ADN, levando a uma replicação disfuncional, enquanto a clofarabina inibe tanto a ribonucleótido redutase como as polimerases do ADN, impedindo ainda mais a síntese do ADN. Todas estas perturbações da integridade e da síntese do ADN servem para inibir indiretamente o papel funcional da Psf1 no processo de replicação do ADN.