Pol II-H Ativadores

Os activadores Pol II-H comuns incluem, entre outros, DRB CAS 53-85-0, Amiloride - HCl CAS 2016-88-8, Flavopiridol CAS 146426-40-6, ICRF-193 CAS 21416-68-2 e Trichostatin A CAS 58880-19-6.

Os activadores químicos da Pol II-H desempenham um papel fundamental na regulação da sua atividade transcricional através de várias vias bioquímicas. A bromo-ADP-ribose serve de substrato para as enzimas poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), que, após ativação, adicionam unidades de ADP-ribose às proteínas alvo. Quando a Pol II-H é modificada desta forma, o seu papel nos processos de reparação do ADN é reforçado devido ao aumento do recrutamento e da estabilização da maquinaria de transcrição nos locais de dano. Além disso, a DRB actua sobre a Pol II-H inibindo os reguladores negativos da transcrição. Como resultado, a DRB reforça indiretamente a atividade da Pol II-H, reduzindo as restrições impostas por estes reguladores, facilitando assim uma resposta transcricional mais robusta. Da mesma forma, a amilorida, embora seja conhecida principalmente como um inibidor do canal de sódio, pode induzir alterações na homeostase iónica celular que são capazes de aumentar a atividade transcricional de Pol II-H, ilustrando a natureza interligada dos processos celulares e o seu impacto na transcrição.

Outro nível de regulação é evidente com o Flavopiridol, que tem como alvo o complexo CDK9/ciclina T1, também conhecido como fator de elongação positiva da transcrição b (P-TEFb). Ao inibir este complexo, o Flavopiridol leva a um aumento da fosforilação do domínio C-terminal (CTD) do Pol II-H, que é um passo crítico para as fases de iniciação e alongamento da transcrição. A ativação da Pol II-H pelo ICRF-193 é facilitada pela sua interação com a topoisomerase II, levando ao relaxamento do ADN, uma ação que pode potencialmente aumentar as actividades de transcrição da Pol II-H. Além disso, a tricostatina A, um conhecido inibidor da histona desacetilase, leva a uma conformação mais aberta da cromatina, proporcionando assim à Pol II-H um maior acesso aos modelos de ADN. De forma semelhante, o bloqueio dos receptores de histamina pelo astemizol pode resultar numa remodelação da cromatina que facilita a atividade da Pol II-H. A perturbação das interacções do bromodomínio BET com a cromatina pelo JQ1 proporciona outro mecanismo através do qual a atividade transcricional da Pol II-H pode ser aumentada, sublinhando a importância da dinâmica da cromatina na função da Pol II-H. A cafeína, ao inibir as fosfodiesterases e consequentemente aumentar os níveis de AMPc, pode ativar as vias de sinalização da PKA que aumentam a eficiência transcricional da Pol II-H. A inibição da atividade da histona acetiltransferase do p300/CBP pelo A-485 pode também levar a alterações nos padrões de acetilação das histonas que beneficiam a transcrição mediada pela Pol II-H. A ativação da Pol II-H pela triptolida envolve a modificação covalente da subunidade XPB do fator de transcrição IIH (TFIIH), conduzindo a uma maior atividade transcricional. Por último, a inibição selectiva de certas RNA polimerases pela α-Amanitina pode resultar numa regulação positiva compensatória da atividade da Pol II-H, uma vez que a célula se esforça por manter os processos de transcrição essenciais.