PKAγ Ativadores

Os activadores comuns da PKAγ incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, a (-)-epinefrina CAS 51-43-4, o dicloridrato de H-89 CAS 130964-39-5 e o rolipram CAS 61413-54-5.

Os activadores da PKAγ compreendem um conjunto diversificado de compostos químicos que facilitam o aumento da atividade funcional da PKAγ através da elevação dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ou imitando a sua ação. A forskolina é um ativador potente que estimula diretamente a adenilil ciclase, conduzindo a um aumento do AMPc, que é essencial para a ativação da PKAγ; o AMPc liga-se às subunidades reguladoras da PKAγ, provocando a libertação de subunidades catalíticas activas que ficam então livres para fosforilar as proteínas alvo. Do mesmo modo, o IBMX e a Cilostamida funcionam como inibidores não específicos e específicos da PDE3 das fosfodiesterases, respetivamente, impedindo a degradação do AMPc, o que resulta numa ativação sustentada da PKAγ. Adicionalmente, o Sp-cAMPS e o 8-Br-cAMP são análogos do AMPc que resistem à degradação e activam diretamente a PKAγ através do envolvimento com as suas subunidades reguladoras, enquanto o H-89, embora seja tipicamente um inibidor da PKA, pode, em determinadas condições, aumentar alostericamente a atividade da PKAγ.

A ação da PKAγ é ainda potenciada por compostos como o Rolipram e o Dipiridamol, que inibem a PDE4 e as fosfodiesterases não específicas, respetivamente, levando a uma acumulação de AMPc na célula e à consequente ativação da PKAγ. A milrinona e a anagrelida, ambas direccionadas para a fosfodiesterase 3, aumentam os níveis de AMPc, o que conduz ainda mais à ativação da PKAγ. A vinpocetina inibe seletivamente a fosfodiesterase 1, contribuindo para o aumento do AMPc e subsequente ativação da PKAγ, enquanto a Zardaverina, também um inibidor da fosfodiesterase, aumenta a concentração de AMPc, facilitando assim a ativação da PKAγ. Coletivamente, estes activadores funcionam através de vias interligadas que convergem para a elevação do AMPc ou dos seus análogos, conduzindo a uma cascata de eventos intracelulares que activam a PKAγ, que depois fosforila vários substratos para exercer os seus efeitos fisiológicos. A especificidade destes activadores químicos na orientação das vias de sinalização que conduzem à ativação da PKAγ sublinha os intrincados mecanismos reguladores que modulam a sua atividade no contexto celular.