PISSLRE Inibidores

Os inibidores comuns do PISSLRE incluem, entre outros, a Staurosporina CAS 62996-74-1, a Roscovitina CAS 186692-46-6, a Olomoucina CAS 101622-51-9, o Flavopiridol CAS 146426-40-6 e o Purvalanol A CAS 212844-53-6.

Os inibidores químicos do PISSLRE podem exercer os seus efeitos inibitórios através de vários mecanismos que impedem a atividade cinase da proteína. A esturosporina, por exemplo, é um potente inibidor não seletivo das proteínas cinases, incluindo membros da família das cinases dependentes da ciclina (CDK) a que pertence o PISSLRE. Ao inibir as CDK, a Staurosporina reduz diretamente a atividade cinase do PISSLRE. Do mesmo modo, a roscovitina tem como alvo as CDK, inibindo seletivamente a sua atividade, o que leva a uma redução da capacidade do PISSLRE para fosforilar substratos. A olomoucina e o purvalanol A também se ligam à bolsa de ATP das CDK, impedindo a ligação do ATP e inibindo assim a atividade de fosforilação do PISSLRE. O flavopiridol actua por inibição competitiva no local de ligação dos nucleótidos, o que bloqueia o acesso do PISSLRE ao ATP, necessário para a sua função de cinase.

A alsterpaulona e a butirolactona I têm ambas como alvo as CDK, competindo a alsterpaulona com o ATP na ligação ao domínio da cinase, impedindo assim o PISSLRE de exercer a sua atividade cinase. A butirolactona I, embora seja particularmente selectiva para a CDK2, também afecta indiretamente a atividade do PISSLRE, inibindo os eventos de fosforilação que o PISSLRE normalmente facilitaria. A indirrubina-3'-monoxima actua alterando alostericamente o domínio cinase das CDK, afectando a capacidade do PISSLRE de fosforilar os seus substratos. O dinaciclib, o AZD5438 e o R547 são todos inibidores fortes de várias CDK, o que, por sua vez, diminui a atividade cinase do PISSLRE. Ao inibir estas cinases, estes produtos químicos reduzem a capacidade do PISSLRE de adicionar grupos fosfato às suas proteínas alvo. Por último, o SNS-032, com a sua seletividade para CDKs como CDK2, CDK7 e CDK9, impede a atividade cinase do PISSLRE, afectando o papel da proteína na progressão do ciclo celular e na transdução de sinais devido à redução da fosforilação do substrato. Cada um destes produtos químicos perturba a atividade de cinase do PISSLRE, visando o local de ligação do ATP, alterando o domínio da cinase ou inibindo a atividade de CDKs estreitamente relacionadas, necessárias para a funcionalidade do PISSLRE.