PIH1D2 Ativadores

Os activadores PIH1D2 comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, a cilostamida (OPC 3689) CAS 68550-75-4, o rolipram CAS 61413-54-5 e a (-)-epinefrina CAS 51-43-4.

A PIH1D2 funciona através da manipulação das vias de sinalização intracelular que levam à sua fosforilação e subsequente ativação. A forskolina é conhecida pela sua ação direta na adenilil ciclase, a enzima responsável pela conversão do ATP em AMP cíclico (cAMP). Ao elevar os níveis de AMPc na célula, a forskolina ativa a proteína quinase A (PKA), que por sua vez fosforila a PIH1D2. Do mesmo modo, o IBMX funciona para aumentar as concentrações de AMPc através da inibição das fosfodiesterases que normalmente degradam o AMPc. Esta inibição também resulta na ativação da PKA, que pode então ter como alvo a PIH1D2 para fosforilação. A cilostamida e a anagrelida, ambos inibidores selectivos da fosfodiesterase 3, actuam da mesma forma, impedindo a degradação do AMPc e facilitando a ativação da PKA, que actua então sobre a PIH1D2. O rolipram, por outro lado, inibe especificamente a fosfodiesterase 4, conduzindo ao mesmo efeito a jusante de aumento do AMPc e de ativação da PIH1D2 mediada pela PKA.

Os receptores acoplados à proteína G (GPCR) influenciam a atividade da PIH1D2. A epinefrina e o isoproterenol são agonistas adrenérgicos que se ligam aos receptores beta-adrenérgicos, desencadeando uma cascata que envolve a ativação da adenilil ciclase e o aumento dos níveis de AMPc. O aumento do AMPc ativa a PKA, que pode então fosforilar a PIH1D2. Do mesmo modo, o glucagon interage com o seu próprio recetor para produzir o mesmo efeito de ativação da PKA mediada pelo AMPc, que por sua vez fosforila e ativa a PIH1D2. A dopamina e a histamina interagem com os seus respectivos GPCR, em que a dopamina se liga aos receptores do tipo D1 e a histamina aos receptores H2, ambos conduzindo a um aumento do AMPc e à ativação da PKA, que culmina na fosforilação da PIH1D2. A PGE2 actua através dos receptores EP2 e EP4 para ativar a adenilil ciclase e a via subsequente da PKA, afectando a PIH1D2. Por último, a terbutalina, um outro agonista beta2-adrenérgico, estimula a adenilil ciclase, resultando num aumento do AMPc e na ativação da PKA, que depois visa a fosforilação da PIH1D2. Estes diversos produtos químicos, através dos seus mecanismos distintos, acabam por convergir para a via que conduz à ativação da PIH1D2.