PDE6G Inibidores

Os inibidores comuns da PDE6G incluem, entre outros, o Vardenafil CAS 224785-90-4, o Tadalafil CAS 171596-29-5, o Zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4, o Dipiridamol CAS 58-32-2 e o Cilostazol CAS 73963-72-1.

Os inibidores químicos da PDE6G actuam aproveitando o papel da proteína na hidrólise do GMPc em 5'-GMP, um passo crítico na fototransdução no processo visual. O sildenafil, o vardenafil e o tadalafil são inibidores selectivos da PDE5, uma fosfodiesterase intimamente relacionada, e devido à semelhança estrutural nos seus locais catalíticos, podem também ligar-se à PDE6G e inibi-la. Esta ligação impede a PDE6G de desempenhar a sua função normal de degradação do GMPc, resultando num aumento dos níveis deste nucleótido cíclico no ambiente celular. O zaprinast, com o seu perfil de inibição selectiva da PDE5 e da PDE6, inibe diretamente a PDE6G, conduzindo a resultados semelhantes na acumulação de cGMP. O dipiridamol e a teofilina, como inibidores não selectivos da fosfodiesterase, aumentam os níveis de GMPc indiretamente através da inibição da sua degradação, reduzindo assim a atividade da PDE6G devido à menor disponibilidade do seu substrato.

Continuando com este tema de competição de substrato e inibição indireta, o Cilostazol e a Anagrelida, através da sua inibição da PDE3, podem causar um aumento dos níveis de GMPc. Este aumento do GMPc pode inibir a PDE6G ocupando o sítio ativo da enzima, impedindo eficazmente a hidrólise do seu substrato. A Icariina e a Quercetina, embora não tão selectivas, funcionam de forma semelhante, inibindo a PDE5 e outras PDE, aumentando assim a concentração de GMPc na célula e conduzindo a uma inibição funcional da PDE6G. A pentoxifilina, com o seu amplo espetro de inibição das PDE, eleva os níveis de AMPc e GMPc, sendo que este último inibe a PDE6G. A milrinona, por fim, inibe seletivamente a PDE3, o que indiretamente leva a um aumento dos níveis de GMPc, e esta elevação do GMPc pode inibir a PDE6G através de um mecanismo de feedback loop, em que a elevada concentração do substrato GMPc inibe competitivamente a degradação do GMPc pela PDE6G.