PBF Inibidores

Os inibidores comuns do PBF incluem, entre outros, a leptomicina B CAS 87081-35-4, o MLN 4924 CAS 905579-51-3, o bortezomib CAS 179324-69-7, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e o inibidor UCH-L1 CAS 668467-91-2.

Os inibidores químicos da PBF podem exercer os seus efeitos inibitórios através de vários mecanismos que afectam diferentes vias e processos celulares. A leptomicina B, por exemplo, tem como alvo a proteína de exportação nuclear CRM1/exportina 1, essencial para o transporte de proteínas como o PBF entre o núcleo e o citoplasma. Ao inibir a CRM1, a leptomicina B provoca a acumulação de PBF no núcleo, o que inibe funcionalmente os seus papéis citoplasmáticos. Do mesmo modo, o MLN4924 perturba a progressão do ciclo celular ao inibir a enzima activadora NEDD8, que é responsável pelo processo de neddilação que controla a renovação das proteínas. Esta interferência pode impedir a regulação adequada das proteínas envolvidas na progressão do ciclo celular, incluindo o PBF, ao perturbar as vias dependentes da neddilação. Os inibidores do proteassoma, como o bortezomib e o MG132, contribuem para a inibição funcional da PBF ao induzirem a acumulação de proteínas que estão normalmente marcadas para degradação. Esta acumulação pode incluir PBF mal dobradas ou disfuncionais, levando a um impedimento da proteostase celular e a uma subsequente diminuição da forma funcional das PBF.

Além disso, o LDN-57444 inibe a ubiquitina C-terminal hidrolase L1, uma enzima deubiquitinadora que desempenha um papel crítico na via ubiquitina-proteassoma. A inibição desta enzima pode levar à desregulação de proteínas como a PBF, que são essenciais para o controlo do ciclo celular. O Pyr-41 tem como alvo a enzima activadora da ubiquitina E1, suprimindo a conjugação da ubiquitina com as proteínas, o que pode inibir a função do PBF ao perturbar o sistema ubiquitina-proteassoma. Os inibidores da histona desacetilase, como o Vorinostat (ácido suberoilanilida hidroxâmico), a tricostatina A e o butirato de sódio, alteram a estrutura da cromatina e a expressão dos genes, o que pode inibir indiretamente o PBF ao afetar o ambiente transcricional dos genes associados à função do PBF. Além disso, a Cloroquina e a 3-Metiladenina inibem a autofagia, um processo que regula a renovação dos componentes celulares. Ao bloquear a autofagia, estes químicos inibem indiretamente o PBF através da acumulação de proteínas que, de outro modo, seriam degradadas. Por último, a Concanamicina A inibe o complexo proteico V-ATPase, afectando a acidificação dos organelos intracelulares e inibindo, assim, a função de proteínas como o PBF, ao alterar o seu tráfico e processamento celular.